156216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív amidinek előállítására
3 156216 4 mellékhatásainak kiküszöbölése céljából számos kutatást végeznek új hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő szerek kidolgozáséra, amelyek a kísérő, már ismert kellemetlen melléktünetektől mentesek. A fenoExiacetamidinek gyógyászati hatását számos kutatócsoport vizsgálta. A 476 611 sz. angol szabadalom a 3-metoxi- és 4jmetoxifenoxiacetamidint „hasznos gyógyszer"-ként jellemzi, a 654 521 sz. angol szabadalom pedig fenoxiacetamidin és 4nklórfenoxíacetamidin előállításával foglalkozik. Ezek gyógyszerként való adagolás során a kísérleti állatok szívösszehúzódásának amplitúdóját növelik. Ezen vegyületcsoportban további kísérletet végeztek Graver, D. N. és munkatársai (J. Pharm. Exp. Ther. 99, 1950, 353), akik a 4Hklórfenoxiacetamidin és a 3-nitro-analógszármazék szívre gyakorolt hatását vizsgálták. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és savas addíciós sói perorális adagolás esetén a kísérleti állatokra vérnyomáscsökkentő hatást gyakorolnak, és ez a hatás összefügg a katecholaminak, mint pl. noradrenalin perifériás és centrális kiürítésével is. A kísérleti állatoknál a központi idegrendszerre gyakorolt depressziós hatást nem figyeltünk meg, a vérnyomáscsökkentés szempontjából hatékony adagoknál sem. Az (I) általános képletben szereplő szubsztituensek jelentése a következő: Z3 vagy Z 4 szuibsztituensek egyike hidrogénatom, halogénatoim, 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, vagy trifluormetil-csoport, ha az egyik szubsztituens hidrogénatom. Az (I) általános képlettel jellemzett vegyületcsoport kiemelkedő képviselői a következők: 2-fenoxipropi onamidin, 2jm-metoxifenoxipropioi namidin, 2-m-Mórfenoxipropionamidin, 2-p-iklórfenoxipropionamidin, 2-m-trifluorimetilfenoxipropionamidin, 2-m-fluorf enoxipropi onamidin, 2^m^brómfenoxipropionamid;iía, és a felsoroltak savas addíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását az I. táblázatban, szemléltetjük. A kísérleteket úgy végeztük, hogy az I általános képletű vegyületöket hidrogénklorid-sóik formájában — ha más származék feltüntetve nincsen — magas vérnyomásban szenvedő patkányoknak adagoljuk. A kísérletek elvégzésénél a következő módszer szerint dolgoztunk: Hímpatikányaknál a Goldblatt-féle eljárással a vese helyi vértelenségének kiváltása útján magas vérnyomást alakítottunk ki. Az operatív beavatkozást követő legalább egy hónap eltelte után az állatok vérnyomását a következő módszerrel állapítottuk meg. A patkányokat gyengén érzéstelenítettük éterrel a mozgékonyság megszűnéséig. A kísérleti állatok artériás pul-5 zushullámát az állatok farokrészén határoztuk meg szorítóhevederes mérő transzduktor segítségével, a kapott jeleket felerősítve oszcilloszkópra visszük át. Az állatok fardkrészére a detektor fölé felfújható karmantyút helyeztünk el, 10 a karmantyút fokozatosan levegővel felfújtuk, -amíg a kísérleti állatok pulzusának hullámai az oszeilloEzkópos nyomjelző ernyőn eltűntek. A karmantyúban kialakult, a pulzushuUámok megszüntetésére elegendő légnyomás egyben a szisz-15 tolés vérnyomás HgmmJben kifejezett értékének felel meg. A vérnyomást két egymást követő nap határcztuk meg, és a kísérletekhez azokat a patká-20 nyokat használtuk fel, amelyéknek vérnyomása konstans módon 140 Hgmm felett volt. A kísérleti vegyületeket sóoldatban feloldtuk, vagy 0,25% metilcellulóztaan szuszpendáltuk, 25 és gyomorszondán keresztül 3, 4 vagy 5 patkányból álló kísérleti csoportnak adagoltuk 100 mg/kg, illetve a dózistérfogatnak megfelelő 5 ml/lkg értékben. Az összehasonlításra felhasznált patkányok hatóanyagmentes sósvízből, ils0 let ve metilcellulózból hasonló dózist kaptak. A kisebb dózisban is hasonló módon folytatjuk le a kísérletet. A gyógyszer beadását naponta, legalább két ~3 nap egymás után végeztük. A gyógyszerbeadás időtartamát az I. táblázat vízszintes részében tüntetjük fel. Az átlagos vérnyomásokat naponta két órával az adagolás után határoztuk meg és a megfelelő összehasonlításra felhasznált kí-40 sérleti csoportnál mért értékék %^ában fejezzük ki. Az adatokat az I. táblázat „Napok" fejrovatában tüntetjük fel.. A fenti táblázatból látható, hogy a technika 45 állása alapján ismert hatóanyagok vagy eanelik a vérnyomást, vagy pedig a vérnyomást csak kis mértékben csökkentik. A vérnyomáscsökkenés az összehasonlításra felhasznált csoportnál az eredeti vérnyomás legfeljebb 14%-os csökkené-50 »ének felel meg tetszés szerintii kísérleti napon. Ezzel szemben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek legalább 20%, néhány esetben 30—40%-nál nagyobb mértékben csök-55 kentik a vérnyomást az összehasonlításra felhasznált kísérleti állatoknál. A táblázatban alkalmazott jelölések a következők : 60 X = Mérési eredmény hiányzik. Két patkány elpusztult, a megmaradt kísérleti állatoknál pedig a dózist 30 mg/kg-ra csökkentettük. -(- = p-toluolszulfonsavas só alakjában adagolt 65 hatóanyag. .2
