156201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-(cikloalkil-alkilamin)-származékok előállítására
156201 alkil-, alkoxi- és alkilénrészén más meghatározás híján egyenes vagy elágazó szénláncú 1—8 szénatomos alkil-, alkuén-, illetve alkoxicsoportokat értünk. Különösen előnyösek azok á vegyületek, aiiie- g lyek képletében X hidrogén- vagy klóratomot, R metilcsoportot, R' hidrogénatomot, R2 hidroxilcsoportot, R3 fenilcsoportot, A etilén- vagy propiléncsoportot, —NB dialkilaminocsoportot képvisel, n értéke pedig 0. A találmány körébe tartozó sók savaddíciós sók, nevezetesen nem toxikus savaddíciós sók, valamint; kvaterner ammóniumsók lehetnek. Savaddíciós sók előállítására alkalmas savak többek között a hidrogénhalogenidok (például sósav és hidrogénbro- 15 mid), kénsav, salétromsav, bórsav és foszforsav, továbbá a ciklohexánszulfamilsav, almasav, oxálsav, borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, teofillin és 8-klórteofillin. A kvaterner ammóniumisók közül elsősorban az alkilhaloge- 20 nidokkal (pl. rnetilbromiddaí, etilkloriddal és propiljodiddal), benzilhalogenidokkal (pl. benzilkloriddal) és dialkilszülfátokkal (pl. dimetilszulfáttal) alkotott sók jöhetnék figyelembe. A találmány szerinti vegyületeknek és sav- 25 addíciós sóiknak fájdalomcsillapító hatásuk van. Ez a hatás meglepően erős orális alkalmazás esetén. Az I általános képletű vegyületek a találmány értelmében a II általános képletű köz- 30 bülső terméköknek — ebben a képletben X, Y, R, R1; R 3 és n jelentése azonos a fent megadotttal — egy magnéziumporból és Hal—A—NB általános képletű vegyületből előállított — ebben a képletben Hal, halogénatomot jelent, A és 35 —NB jelentése azonos a fent megadottal — Hal—Mg—A—NB általános képletű szerves magnéziumvegyülettel való reagáltatása útján . állíthatók elő. A II általános képletű vegyületekihez úgy jutunk, hogy III általános képletű 40 ketonokat — ebben a képletben X, Y, R1; R 3 és n jelentése azonos a fent megadottal — egy alkálifémhidriddel (pl. nátriumhidriddel) vagy alkálifémamiddal (pl. káliumamiddal) reagáltatunk, majd egy R—Hal általános képletű vegyü- 45 lettel ,: — ebben a képletben Hal és R jelentése azonos a fent megadottal — (pl. butiljodid, ciklohexilbromid vagy benzilklorid) kezeljük a terméket. A hidroxil-végtermék átalakítható aciloxi- 50 -származékká butil- vagy fenillítiuimmal, majd utána egy savanhidriddel, pl. ecetsavanhidriddel, propionsavanhidriddel stb. kezelve. Az alkoxiszármazék előállítható a hidroxil-végtermék egyenértékű mennyiségű alkálifémamiddal vagy 55 -hidriddel, mint.pl . nátriumamiddal vagy lítiumbidriddel való reagáltatásával és a termék egyenértékű vagy fölös mennyiségű alkilhalogeniddel, mint például etiljodiddal, hexilkloriddal, decilbromiddal stb. kezelésével. 60 Azokhoz a vegyületekhez, amelyek képletében R2 hidrogénatomot jelent, úgy juthatunk, hogy előbb az I általános képletű vegyületeket telítetlen vegyületekké dehidratáljuk, majd a kettőskötóst katalitikusan hidrogénnel telítjük. ^5 Az I általános képletű vegyületeket előnyösen egyenértékű mennyiségű acilhalogeniddel (pl. propionilkloriddal) dehidratálhatjuk, de más módszerek is alkalmazhatók. Ennek a telítetlen közbülső terméknek a hidrogénezését bármilyen ismert eljárással elvégezhetjük, pl. szénre felvitt palládium, platinaoxid stb. katalizátor segítségével. A találmány szerint előállítható egyes vegyületek, nevezetesen azok, amelyek képletében A etiléncsoportot képvisel, a II általános képletű vegyületeknek kb. 2 egyenértéknyi cseppfolyós ammóniában oldott nátriummal vagy káliummal, majd a reakciókeveréknek egy Hal—A—NB általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Hal és —NB jelentése azonos a fent megadottal, A pedig etiléncsoportot jelent — való kezelésével állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai többek között: a 2-imetil-2-fenil-l-indanon, 2-fenil-2-foenzil-l-indanon, 2,3-dimetil-2jfenil-l-indanon, 6-j butoxi-3-hexil-2-fenetil-2-(p-klórfenil)-l-indainon, 5-fenoxi-2-piridil-24>enzil-l-indanon,. 4-hidroxi-2-(m-metoxifenil)-2-(2^piridiletil)-1-indanon, 2-tienil-2-ciklopropilmetil-l-indanon, 2-furil-2-etiH-indanon, 2-íhexil-2-fenil-l-indanon, 5-metiltio-2-fenil-2-propargil-l-indanon, 6--nitro-2^metil-2-feniH-indanon és 5,5-dimetilamino-2-butil-2-fenil-l-indanon, 2-<metil-2-fenil-1-tetralon, 2-metil-2-(p-fluorfenil)-l-tetralon, 2--jbenzi! 1^2-*fenil-l-tetralon, 2-imetil-2-ifeml-l J benzoszuberanon. A találmány szerint előállított vegyületek diasztereoizomer vegyületek vagy sóik keverékei abban az esetben, ha ezek a vegyületek egynél több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Az ilyen racemátikeverékek szétválaszthatok az egyes raoém vegyületekre, azok sóira vagy kvaterner ammóniuímvegyületeire fizikai, kémiai különbözőségük, pl. olthatóságuk alapján, többek között egy származékuk, pl. sójuk vagy kvaterner ammóniumvegyületük frakcionált kristályosításával. A találmány szerinti vegyületek racemátjai optikailag aktív d- és 1-alakokra választhatók szét a racém vegyületek reszolválására önmagukban ismert eljárások szerint, például d-borkősav, dibenzoil-d-borkősav, 1-almasav, d-kámforszulfonsav stb. alkalmazásával. Az alábbi példák szemléltetik a találmányt. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: l-(3-Dimetilamino-propil)^2-metil-2-fenil-l-indanol-hidroklorid (A izomer) 16 g magnéziumpornak 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját keverés közben egy olyan oldatnak kb. 50 ml-ével kezeljük, amely 80 g 3-dimetilammcHpropilkloridból 240 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült. A keverékhez néhány jódkristályt (kb. 100 mg-ot) adunk, majd lassan kb. 66°-ra melegítjük. A reakció exoterm, és jégfürdőben való hűtéssel 2
