156186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-halogén-9béta,10alfa-szteroid-vegyületek előállítására

156186 -dihalogén-(9/?,10,a)-iSzteroidokat, amelyeket a fentebbiekben ismertettünk, kiindulóanyagkénit ill. közbenső termékként alkalmazzuk, e tökéletesítés elérhető. A találmány szerinti eljárás legegyszerűbb 5 kiviteli módja esetében a fentamlített 3-lketo^-dehidro-Sje-dihalogén-ÍOi/J^'OicO-satieroidokat dehidroihalogénezésnek vetjük alá, a megfelelő 3-keto-4,6-bisz-dehidro-6-ihalogén-!(9/?,10ia)-szteroidoik előállítása céljából. Ez a ds'hidrohalogé- 10 nézés a szokásos módszerekkel, pl. valamely szerves amin, előnyösen tercier amin, mint piridin, kollidin, dimetilanilin vagy diatilanilin alkalmazásával folytatható le. Eljárhatunk oly módon is, hogy finoman porított kalcium- 15 oxidot vagy valamely lítiumhalogenidet, pl. lítiumkloridot vagy lítiumbromidot alkalmazunk dimetilformamidban, adőtrt esetben lítiumkarbonát jelenlétében. Ezzel az eljárással igen jó termelési hánya- 20 dokkal juthatunk a kívánt 3nketo-4,6-bisz-dehidro-6-halogén- (-6-fluor-, -klór- vagy -bróm-) -(9/5,10ia)-szteroidokhoz. A találmány szerinti eljárás különösen akkor imutait szembetűnő előnyöket, ha egybekapcsol- 2

5 juk a kiindulóanyag előállításával. Az ilyen kiindulóanyagok, a 3-Jketo-4-dehidro-6,6-dihalogén-^/JjlO'cO-szteroidoIk oly módon állíthatók elő, hogy valamely 3J

kéto^4-delhidro:-6-fluor(vagy -6J

klór- vagy -6Hbrórn-) -(9i/?,10a)-szteroi- 20 dot a 3^helyzetben a megfelelő enoléterré alakítjuk át, majd ezt halogénezzük (fluorozzuk, klórozzuk, brómozzük vagy jódozzuk). így a találmány értelmében elsősorban 3-keto~4,6--bisz-döhidro-6-halogén- (-fluor-, -Mór- vagy 35 -bróm-) -(9y?,10a)-szteroidcfcat állíthatunk elő a következő lépésekben: valamely 3nketo-4-dehidro-6-halogén- (-fluor-, -klór- vagy -bróm-) -(9yS,10a)-szteroidoit a 3-ihelyzetű szénatomon enoléterré alakítunk, a kapott 3-enoléter-3,5- 40 -bisz-dehidro-e^ialogén-^/^lOaJ-szteroidot halogénezzük a megfelelő 34seto-4-dehidro-6,6--dihalogén-(9i/?,10a)-szteroidá, végül ezt dehidrohalogénezzük. Ez az eljárás a kiindulóanyagként alkalma- 45 zott 3-keto-4-dehidro-6Mhalogén- (-fluor-, -klórvagy -bróm-) -(9/?,10«)-szteroidokra vonatkoztatva nagy termelési hányadokkal adja a 3--keto-4,6-bisz-déhidro-6-halogén- (-fluor-, Jklórvagy -bróm-) -(9/?,10ia)-szteroidafcat, különösen 50 ha a kiindulóanyagban halogénatomkérut fluoratom van jelen. Ennek a háromlépéses eljárásnak egyik előnye, hogy a közbenső termékek feldolgozása 55 nélkül folytatható le. így pl. a halogénezést oly módon végezhetjük, hogy a halogénezőszert az enoléterezési reakció elegyhez adjuk, majd az így kapott reakcióelegyben közvetlenül lefolytathatjuk a dehidrohalogénezési reakciót. 60 Az említett enoléterré alakítási reakciót célszerűen valamely ortohangyasavészterrel végezzük katalizátor jelenlétében, így pl. et'il—ortoformiát és sósav vagy etil-ortoiformiát és p-toluolszulfonsav alkalmazható erre a célra. 65 A halogénezés az említett fluorozási, klórozási, brómozási vagy jódozási módszerekkel végezhető. Jódatomnak a 6-helyzetű szénatomra való bevitele N-jód-szukcinimid vagy N-jód-benzolszulfonamid segítségével történhet, amikoris termékként a (IX) általános képletnek megfelelő Vegyületet kapunk. A dehidrohalogénezési reakció is a szokásos módszerekkel, pl. valamely szerves tercier amin, mint kollidin, piridin, dimetilanilin vagy dietiianilin segítségével folytatható le. Finoman porított kalciumoxid vagy valamely lítiumhalogenid, mint lítiumklorid vagy lítiumbroimid is alkalmazható dimetilformamidban. Az utóbb említett eljárásmód általában valamivel nagyobb termelési hányadot ad, minit amilyent szerves bázis alkalmazásával elérünk; adott esetben lítiumkarbonát jelenlétében is dolgozhatunk. A találmány szerinti eljárás egyes előnyös kiviteli alakjait közelebbről az alábbi példákban szemléltetjük. E példákban egyéb megjelölés hiányában a részek ill. százalékok súlyrészeket ill. súlyszázalakokat jelentenek, a hőmérsékletek pedig Celsius-fokokban értendők. A találmány szerinti eljárás különösen előnyösen alkalmazható 3-J

kato-4,6-bisz-dehidro-6--fluor-(9/?,10a)j

szteroidok előállítására. Ha a vegyületben a 6-)helyzetben álló két halogénatom egymástól különböző, akkor gondolni keli arra, hogy hidrogénjodid könnyebben hasítható le, (mint a hidrogénbrotmid, ez utóbbi pedig könnyebben távolítható el, mint a hidrogénklorid. A szokásos dehidrohalogénezési reakciókörülmények között a 6-helyzetű fluoratoim nam hasad le a 6,6-diihalogén-szteroiddkból, ha a másik 6-helyzetű halogénatom helyén klór, bróm vagy jód áll. 1. példa: 1,18 g 6/?-bróm-9/3,10a-pregn-4-én-3,20-dion és 50 mg p-toluolszulfonsav 5 ml metilénklorid, 20 ml tisztított száraz dioxán és 1,2 ml frissen desztillált etil-ortoformiát elegyével készített oldatát szobahőfokon 20 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az elegyet 3,00 ml petroléterrel hígítjuk és 1 cml száraz piridint adunk hozzá, majd a reafccióelegyet egy 20 g szilikagélt tartalmazó oszlopon leszűrjük. Az eluálást 20 ml 1 :3 arányú benzol-petroléter eleggyel végezzük. A szűrést újabb 20 g szilikiagélen keresztül megismételjük. Az oldószereket azután vákuumban elpárologtatjuk, maradéikfcént 0,8 g olajszerű S-etoxi-ß-bram-Q^lOioHpregna-S.S-dien-20-ont kapunk. Ezt a S^enolétert 30 ml aoetoniban 0° hőmérsékleten oldjuk, majd brómozzük oly módon, hogy keverés közben, 0° hőmérsékleten 0,34 g nátriumacetát 3,4 ml vízzel készített oldatát, azután pedig 0,8 g N-brómszukcinimidét, végül 0,3 ml ecetsavat adunk hozzá. A keverést további 30 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 200 ml jeges vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos olda-3