156150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazocin-származékok előállítására
5 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek a gyógyászatiban pl. a hatóanyagot vagy sóját és enterális vagy parenterális felhasználásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, inert gyógyászati hordozóanyagokat 5 tartalmazó készítmények alakjában nyerhetnek felhasználást. Hordozóanyagként pl. víz, zselatin, gumma arabicum, tejieukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajak, polialkilénglikoiliak, vazelin stb. alkalmazhatók. A 10 késziíitmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) formában készíthetők ki. A készítmények adott esetiben sterilezbetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, staibiiizáló-, nedve- 15 sítő- vagy amulgálószerek, az ozmózismyoimás változását előidéző sók, pufferek) és/vagy egyéb gyógyászaitilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. 20 A (II) képletű kiindulási anyagok pl. oly módon állíthatók elő, hogy valamely . (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1; R2, R3 , R6, R? és Hal jelentése a fent megadott) valamely (VIII) általános képletű tiosawal (mely 25 képletben R8 jelentése a fent megadott és R9 jelentése hidrogénatom vagy kis szónaitoimszámiú alkil^csoport) (IX) általános képletű vegyületté alakítunk, (mely képletben Rí, R^, R3, Re, R7. R8 és R 9 jelentése a fent megadott) a kapott 3( * vegyületet redukáljuk és ciklizáljuk és a kapott vegyületben a karbonil-csoportot kívánt esetben metilén^csoiporttá alakítjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a pél- 35 dákra korlátoznánk. 1. példa: 0,lili5 g nátriumból és 75 ml metanolból ké- 40 szított nátriummetilát oldatot 1,1 g 9-klór-íl,3,-4,!6-tet:r0hidro-2: H^,il-benzotiazocm-l 2-onnal elegyítünk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 50 ml dimetilformaimid- 45 ban felvesszük, az oldatot 0 C°-ra hűtjük és 1,2 g y-dimeíilaiminopropilkltoridot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmórsékleten állni hagyjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, vízzel néhány- 50 sízor mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradék EMdór-Hl H(3-diÍ!mietilaiminoproipil)-)l ,3,,4, i 6-te!trahidroH2H-j5,|l-ibenzotiiazoícin-i2^on. A maradékot oxaláttá alakítjuk, melyet metanol-éter elegy- 55 bői többször átkriistályosítunk. A kapott 94dórjlH(3-dimetilaminoprqpil)-l,3,-4,6J tetriahidroJ2H-5, l l-bien:ZoitiazöiQÍn-H2-on-oxalát 1615—107 C°-on olvad. A 9-klóir-il-i(3^dimetilaminopropil),-il,,3,4,!6-tet,ra- 60 hid: ro-l 2H-í5,!l-benzatiazociinH2-on-di,izofoiutilalumímunihidrides kezeléssel 9-klórJlH(3-diimetilaminopropil)-i2,3,4,i6jtetrahidro-lHH5,ll-ibenzotiazooinná redukálható, mely vegyület hidrokloridjává alakítható. 65 5 A kiindulási anyagként felhasznált 9-klór-l,3,4,!6-tietra!hiidro:-2H^5,!l-benzot:iazocin-2-on a következőképpen állitiható elő: • 1215 g 4-klór-2i-ndtro-ibenzilbromid és 200 ml aceton oldatát keverés közben óvatosan 53 g /5-ímer'k;aipt©Hpropionsav és 40 g nátriumhidroxid 300 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. Az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 n nátriumhiidroxiddal mieglúgosítjuk és 5X30D' ml ímetiléinikloiriddal extraháljuík. A vizes lúgos fázist ecetsavval mégsavanyítjuk, 5X300 ml metilénikloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sötét olajat metanolban oldjuk, a metánok» oldatot derítőszénnel tisztítjuk, a szenet leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó 3^(4-^klóir-2^nitrobenzilmerkapto)^propionsav benzoics átkriistályosítás után 87—89 C°-on olvad. E savat ezután 11200 ml metanolban oldjuk és 30 g 10I%HOS palládiumszén katalizátor jelenlétében 13—116 atü hidrogénnyomás mellett szobahőmérsékleten az elméleti hidirogénimeninyiség felvételiéig hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük és az oldószert ledesztiilláljuk. A kiváló nyers 3^2-amiiino-4^k]árbenzilmierkapto)-propionsavat 1000 ml vízmentes xiloiliban oldjuk, majd az oldatot 24 órán keresztül a képződő víz eltávolítása köziben visszafolyaitás közben forraljuk. Az oldat bepárlásia után visszamaradó nyers 9-klóir-l ,3,4,i6Htet:rahidro-;2fH-i5,ll-l benzotiazocinH2-ont benzol-etilacetát elegyben oldjuk, szilikagélen adszorbeáljuk és eluáljuk. A vegyület etilaicetátos átkristályosítás után 2H5—1216 C°-on olvad. 2. példa: Egy másik kiindulási anyag a következőiképpen állítható elő: 5 g litiumaluminiumhidrid és 6O0 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenzióját 0 C°-on eseppenkénit 9-klór-íl,i3,4,i6-tetráhiidro^2íH^5,l-ibenzotiazoicin^2-on 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatával elegyítjük és az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A lítiumalurndniumihidiridet telített nátriumszulfát oldat hidegen történő hozzácsepegtietésével megbontjuk. A kapott szuszpenziót vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk, A metanolból kikristályosodó változatlan kiindulási anyagot leszűrjük, az anyalúgot bepároljuk és a maradékot etanolos sósavban felvesszük.. A kristályosan kiváló 9-klór-i2,3,4,!6-tietrahiidro-IH-IS^lnbenzotiazoioin^hidrokliOirid etanolból végzett átkristályosítás után 216—^221 C°-on olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű benzotiazooin-származékok és savaikkal képezett addíciós sóik előállítására (mely képletben 3
