156149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
3 156149 4 számú alkilen-csoport; X valamely savaddíeiós só anionja és Hal halogénatom. A kapott bázist kívánt esetben savaddíeiós sóvá, a savaddíeiós sót bázissá vagy egy másik savaddíeiós sóvá alakíthatunk át. Az (I) képletű oximok előállításának egy foganatosítási módja szerint valamely (III) általános képletű kinazolin-származékot bázissal kezelünk. Bármely alkalmas bázist mint alkálit vagy földalkálit, pl. nátxiumhidroxidot, káliumhidroxidot, bárAumhidroxidot stb. vagy kvarter ammóniumhidroxidot mint trimetilbenzilammóruumhidroxidot és hasonlókat használhatunk, Ha a (II) képletű benzodiazepinr-szárrnazék előállítása a cél, a (III) képletű kinazolin-származékot a benzodiazepin-származékká úgy alakíthatjuk át, hogy a (III) képletű vegyületet bázissal melegítjük, mimellett az (I) képletű oxim4sözbenső terméket elkülöníthetjük vagy ezt mellőzhetjük. Az (I) képletű oximok előállításának egy további foganatosítási módja szerint valamely (IV) képletű halogenidet valamely (V) képletű aminnal reagáltatunk. A használt halogenid előnyösen a bromid, klorid vagy jodid. Az (I) képletű oximok előállításának egy még további foganatosítási módja szerint valamely (VI) (képletű amint kvaterner ammóniurnsóvá alakítunk. Ezt a szokásos kvaternerező módszerekkel hajthatjuk végre, így pl. a megfelelő tercier amint valamely szokásos kvatemerező szerrel, pl. kis szénatomszámú alkilhalogeniddel mint metiljodiddal, metilbromlddal, metilkloriddal, etilj ódáddal, etilkloriddal és hasonlókkal, kis szénatomszámú alkilszulfonátokkal mint dimetilszulfáttal, dietilszulfáttal, kis szénatomszámú alkilarilszulfonátokksal mint metil-p-toluolszulfonáttal stb. kezeljük. A kvaternerező reakciót kívánt esetben szekundér vagy primer kiindulási amint használva is végrehajthatjuk, ha ezt a fentiekben említett alkilező szerek valamelyikével, kimerítően alkilezzük. Az (I) képletű kvaterner sók és a megfelelő bázisok új vegyületek. E sók anionja valamely szokásos szerves vagy szervetlen anionból vezethető le. így ez az .anion oly kvaternerező szerből származtatható, melyet a kvaterner ammóniumsó előállításához alkalmaztunk vagy az anion valamely szokásos savaddíeiós só anionja lehet, melyet úgy kapunk, hogy a kvaternerező szer anionját a savaddíeiós só anionjával cseréljük, ki, melyek pl. ásványi savak, pl. sósav, kénsav, foszforsav, pntoluolszulfonsav, maleinsav, borkősav és hasonlók anionjaiból származnak, A (III) képletű kinazo'Mn-származékók új vegyületek, melyeket a megfelelő tercier aminoknak a (VI) képletű aminők kvaternerezése során leírt módon való kvaternerezése útján kaphatunk meg. A tercier aminők ismert vegyületek. Az eljáráshoz kiindulási anyagiként az alábbi tercier kinazolinok alkalmazhatók; 2-dimetilaminometilj 4^ferálMnazoUn-i3-oxid; 2-hexametilóni;minometil-4-fenil-fcinazolin-S-oxid,; 2-morfo-5 linometil-4^feniIkinazolin-3-oxid; 6-klór-2-dimetilamino,rnetil-4-)f enÍ!lkinazolin~3-oxid; 6-któr-2--pirrolidinoimetil^4Hfenilkinazolin-3-oxid; 6-klór--4-fenil-2npipe;r:idinoimetilkinazolin^3-oxid; 6-^ctór^-^etiléniminom-etil^-fenilkinazoliin-S-oxid; 10 6-klór-i2-morfolinometil-4-fenilkinazolin-3-oxid; 6^klórw2-[l(hiexahidiroiazepin-l-il)^metil]-4-fenilkinazolin^3-oxid; 6-trifluormetil-2-dimetilaminO'metil-4^f enilkinazolin-ß-oxid; 6 Jdór^i-dimetil-amino:metil-4-((o-nklÓLrfenil)-kinazolin-3^oxid; 6-15 ^klór-i2 -dimetiiam:inometiP4-((o-'fluo;rf enil) -kinazolin-3-oxid; 6-metil-4-f enil-í2-piperidiinómetilkinazolin^oxid; 6sklór-4-f enil-2-piperazinometilkinazolinJ3-oxid; 6-Jslór~4-f enil-2^N-metupiperazinometilkinazolin-S-oxid és hasonlók. 20 Az (I) képletű oximok, amelyek a gyógyászatilag értékes (II) képletű vegyületek előállítási eljárásának értékes közti termékei, maguk is kardioaktív vagy antibaktériumos sajátságokkal 25 rendelkeznek. Gyógyszerként használhatók pl. gyógyászati készítmények alakjában, amelyek a bázisokat vagy savakat az enterális, perkutan vagy parenterális kezeléshez alkalmas gyógyászati szerves vagy szervetlen közömbös hordo-30 zóval, pl. vízzel, zselatinnal, arabmézgával, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilénglikolokkal, vazelinnal stb. keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tablet-35 ta, drazsé, szuppozitórium, kapszula alakúak; félkemények, pl. kenőcsök; folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenzióik vagy emulziók lehetnek, Adott esetben sterilizálva vannak és, illetve vagy segédanyagokat, mint konzerváló, stabili-40 zák>, nedvesítő vagy emulgáló szereket, az ozmózisnyomíás beállítására sókat vagy pufferokat tartalmazhatnak. Még egyéb értékes gyógyászati anyagokat is tartalmazhatnak. 45 Az alábbi példa a találmány szerinti eljárást szemlélteti. Példa: 50 0,i5 g (1,37 mmól) 2'Hbenzoil-4^klór-2^d;imetil-aminoaicetanilidmetilHhidroxid-anti-oximot nyitott kémes őiben, melyet 120'—125 C° hőmérsékletű olajfürdőbe merítettünik, 5 percig hevítünk. 55 A vegyület krémszerű tömeggé olvad és bőségesen fejlődik trimetilamin. Ezután a hőmérsékletet 10 perc lefolyása alatt 1,56 C°-ra emeljük, amíg nem, képződik több amin. Az elegyet lehűtjük és metilénkloriddal és vízzel extrahál-60 juk. A bázisos, vizes réteget hígított sósavval pH 6-ra savanyítjuk, A szerves kivonat bepárlásakor kapott maradékot hígított nátronlúggal extraháljuk és a kivonatot hígított ecetsavval pH 5-re savanyítjuk, A kiváló 7-któr-65 J l ,3-d:ihjid ! ro-i5-f enil-!2H-il ,4-foenzod:iazepin^2-on~4-2
