156082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-p-klórfenoxi)-ecetsavészterek előállítására
5 A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek, valamint savaddiciós sóik ós kvatenner ammóniumsóik rendkívül kedvező farmakodinamükai tulajdonságaikkal tűnnek ki. Nevezetesen erős koleszterin-szint csökkentő és a vér zsírszintjét csökkentő hatásuk van. Az I általános képletű vegyületek közül különösen hatásosnak bizonyult a bisz(p4dórfenoxi)-iecetsav-l~metil-piperidil-4--észter. A kívánt terápiás hatás elérésére naponta testsúlykilogrammoinként 4—30 mg-ot kell előnyösen naponta 2—4-szer vagy retard alakban beadni. A legtöbb emlős számára napi 0,25—2 g naponta 2—4-szer 62,5 mg — 1 g-os adagokban beadva a hiperlkoleszterémia, illetve hiparlipémia kezelésére szükséges mennyiség. Valamennyi fent megemlített farmafcológiailag hatásos vegyület pl. perorális alkalmazásra a következő összetételű tablettává alakítható ki: 1—3; % kötőanyag (pl. traganit), 3—10% keményítő, 2—10% talkum, 0,25—1% magnéziumsztearát, a kellő mennyiségű hatóanyagok, töltőanyaggal, pl. tejcukorral 100%r-ra feltöltve. Az alábbi példákban az eljárás végrehajtását szemléltetjük, a találmányt azonban semmiképpen sem kívánjuk ezekre korlátozni. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban közöljük, és ezek korrigáltak. 1. példa: Bisz-(p-klórfenoxi)-ecetsavas /S-piperidino-etilészter a) Bisz-(p~klórfenoxi)-ecetsavas metilészter 9,5 g nátriumhidridből (56%-os szuszpanzió ásványolajban) és 250 ml dimetilacetamidból álló péphez keverés közben lassan hozzáadjuk 25,6 g 4-klórfenolnak 200 ml dimetilacetamiddal készült oldatát, és a kapott keveréket 20°on 1 óra hosszat keverjük. A kapott víztiszita oldathoz 14,3 g diklórecetsavas metilészternek 200 ml dimetilacatamiddal készült oldatát és katalitikus mennyiségű káliumjodidot adunk. A reakici ók ever éket 17 óra hosszat 20°-on keverjük, majd 1 liter jeges vízbe öntjük. Izo~ propiléterrel való extrahálás után a szerves fázist elválasztjuk, hideg vizes n nátronlúggal mossuk, ismét elválasztjuk, és magnéziumszuilfát fölött megszárítjuk. Az oldószer elpárologtaitása után barna olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik. A maradék átkristályosítása után metanolból bisz-(p-^klórfanoxi)-eoetsavas metilésztert kapunk 54,5—55,5° olvadásponttal. b) Bisz-(p-| klórfenoxi)-ecetsavas /J-piperidinoetilészter 10 g •/?4iidroxietilpiperidint, 50 mg nátriummetoxidot és 10 ml toluolt 10 g bisz-(p-Mórfenoxi)~ecetsavas meitilészterrel keverünk. A 6 kapott keveréket oly lassan melegítjük, hogy a desztililáció egy Vigreux-kolonnán csak igen lassan folyik. Amikor a kolonna tetején a hőmérséklet 110°-ot ért el, a reakciókeveréket 5 65°-ra hűtjük, majd egy rotációs elpárologtatóban 12 torr nyomás alatt 65—70°-on bepároljuk. A kapott nyersterméket fölös mennyiségű 20%-os vizes borkősavoldattial kezeljük, mire a bisz-(p-klórfenoxi)-ecetsavas '/?-piperidinoetil-10 észter tartarátja képződik. A tartarátot 50 ml hideg vízzel mossuk, majd belőle a bázist 2n nátronlúggal felszabadítjuk, és diktórmetánnal extraháljuk. 15 Hidrofclorid 55 A hidrokloridhoz úgy jutunk, hogy a diklörmetános kivonatot magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, az oldatot bepároljuk, és a ma-20 radékot 10% hidrogénikloridot tartalmazó izopropilalkohollal közömbösítjük. Aceton és dietiléter elegyéből való átkristályosítás után a tiszta, higroszkópos bisz-(p-klórfenoxi)-ecetsavas /J-piperidinoetilészter-hidroklorídot kapjuk 25 80° bomláspanittal. 2. példa: -0 Bisz-(p-klórfenoxi)-ece:tsavas 1-metil-piperidil-4-észter 14,4 g (0,151 mól) l-metil-4-hidroxi-piperidin és 70 ml toluol keverékét konyhasós jégfürdő-35 ben •—5°-ra hűtjük. Ezután a lehűtött keverékhez keverés közben 25 g (0,076 mól) bisz-(p4klorfenoxi)-acatilkloridnak 50 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét külső hűtéssel •—5" 40 és 0° között tartjuk. A hozzáadás befejeztével a keveréket még 10 percig keverjük, majd 50 ml jeges vizet és 75 ml tömény vizes káliumhidrokarbonát-oldatot adunk hozzá, és a szerves fázist elkülönítjük. Ezután a szerves fázist 45 3 ízben 100—100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, ás az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott maradék etanollból való átkristályosítása után, amikar faszenet adunk az oldathoz a színes mellékter-50 mékek eltávolítására, a bisz-(pHklórfenoxi)-ecetsavas l-meti;ljpiperidil-4-éiSztert kapjuk 92— 93,6° olvadásponttal. Fumarat 55 A fumaráthoz úgy jutunk, hogy a szabad bázist metanolban oldott fumársawal közömbösítjük, majd a kapott terméket —15°-on metanolból átkristályosítjuk. 100—112°-on ol-60 vad bomlás közben. Hi di*oki arid A hidroklorid előállítására a szabad bázist 65 etanolban oldott hidrogénkloriddal kezeljük, 3
