156051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

156051 3 4 halogénhidrogénsav jelenlétében reagáltatjuk és a kapott vegyületet réz(I)-halogeniddel, pl. réz(I)-bromiddal ismert módon kezeljük. A kiindulási anyagot, vagyis az új (II) képletu vegyületeket az (V) általános képletű vegyületek hidrolízise útján kaphatjuk meg (ahol R, R5 és R6 jelentése a (II) képlet szerinti és X halogénatom). Az (V) képletű vegyületeknek a megfelelő (II) képletű vegyületekké való hidrolízise semleges vagy savanyú vizes közegben hajtható végre. Egy előnyös foganatosítása mód szerint a hidrolízist megfelelő víztartalmú savas közegben, pl. könnyen disszociáló szervetlen ásványi savanyú vegyület, mint halogénhidrogénsav, pl. sósav és brómihidrogén, továbbá kénsav, stb. vizes oldatában vagy szerves savanyú vegyület, pl. ecetsav, toluolszulfonsav, stb. vizes oldatában hajthatjuk végre. Végeredményben azonban minden célszerű savanyú víztartalmú reakcióközeg alkalmas, ideértve az olyanokat is, amelyek az (V) képletű vegyületek hidrolízisét előidéző, megfelelő savat tartalmazzák. A kiindulási anyag kellő oldhatóságának biztosítására a víztartalmú közeg tartalmazhat járulékosan közömbös szerves oldószert, pl. 1,2-dimetoxietánt, tetrahidrofuránt, valamely étert pl. dioxánt, vagy valamely alkanolt, pl. etanolt. Ezáltal mind a kiindulási anyag, mind az eljárási végtermékek oldhatósága növelhető a reakcióközegben. Bár az időfaktornak a hidrolízisben nincs döntő szerepe, mégis a (II) képletű vegyület jó kitermeléssel való előállítása végett a reakcióközeget, amelyben a hidrolízis lefolyik, több órán át állni hagyjuk. Az (V) képletű vegyületeket az előállításukra szolgáló reakcióközegből való elkülönítés után vagy anélkül hidrolizáljuk. így e vegyületek már abban a reakcióközegben, melyben keletkeztek, hidrolizálhatók. Másrészről azonban az (V) képletű kiindulási vegyületeket a reakcióközegből, melyben keletkeztek, először elkülönítjük és ezután hidrolizáljuk a fent leírt módon. A leírt új eljárás gyógyászatilag értékes 1,4--benzodiazepimek és az ezek előállítására szolgáló új közti termékek előállítására használható. Nyilvánvaló, hogy a szakértő számára az eljárások variálása szokásos és lehetséges. Az 5Hfenil-3H-l,4-benzadiazepm-2(lH)-on-4--oxidok — mint az a J. Org. Chem. 26, 4936 (1961) cikkből, különösen a 49,37. oldalon megadott reakció-sémából kitűnik — a benzodiazepinek kémiájában központi helyet foglalnak el. A termelés és a készlet-raktározás racionalizálása céljából igény merült fel biológiailag aktív benzodiazepinek 5-fenil-3H-l,4-ibenzodiazepin-2(lH)-on-4-oxidokból történő előállítására. Találmányunk szerint ezt a problémát egyszerű és kémiailag újszerű módon oldjuk meg; az irodalomban analóg eljárás nem került ismertetésre. Az alábbi példák a találmány tárgyát szemléltetik anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. 1. példa: 2. példa: 4.9 g S-klor-l^-dihidro-S-fenil^-trifluormetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid oldatát 150 ml 1 n sósav elegyében 20 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5,0 g (16,5 mmól) 2'-benzoil-4'-klór-2-hidroxiiminoacetanilid 750 mg platinaoxidot tar-5 lalmazó 150 ml jégecettel készített oldatát 40 C°-on, 3,4 atm. hidrogén kiindulási nyomáson hidrogénezzük. A reakciót kb. 50 mmól hidrogén felvétele után leállítjuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószert vákuum-10 ban ledesztilláljük. A maradékot metilénkloridbam feloldjuk, nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. A metilénkloridot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 7-klór-15 i,-l,3,4,5-tetrahidro-i5-fenil-i2^1,4-benzodiiazepin-2-ont kapunk, olvadáspont: 179—182 C°. Kitermelés: 1,7 g. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 20 150 ml 2n nátriumhidroxid 1 liter 1,2-dimetoxietánnal készített oldatát +5 C°-on jégfürdőn lehűtjük ós keverés közben 50 g (0,14 mól) 6-klór-2-diklórmetil-4Hfenilkinazolin-3-oxidot adunk hozzá. +5 C°-on való 30—40 per-25 ces állás után az elegyet 125 ml 2n sósav hozzáadásával enyhén megsavanyítjuk. A reakcióelegyből 10 ml-t elveszünk és azonos térfogatú vízzel hígítjuk. A kicsapódó kristályos terméket leszűrjük, olvadáspont vákuumban 30 történő szárítás után 193—195 C°. Az infravörös színkép a hiteles .3,7 diklór-l,3-dihidro-5-f enil-2H-l ,4jbenzodiazepin-2-on-4-oxid mintáéval azonos. A maradék eredeti reafccióelegyet éjszakán át közönséges hőmérsékleten ke-35 verjük. Ezután a dimetoxietánt vákuumban ledesztilláljuk és vízzel helyettesítjük. Nyers olaj válik ki, mely vízzel való további keveréskor kristályosodik. Szűrés és vákuumban történő szárítás után nyers 2'-foenzoil-4'-klór-2-40 -hidroxiiminaaioeitanilideit kapunk, olvadáspont: 152—160 C°. Benzolból való átkristályosítás után tiszta, 163—166 C°-on olvadó terméket kapunk. Kitermelés: 30 g. .50 g 3,7-diklór-l,'3-dihidro-5-tfenil-2H-l,4-45 -benzodiazepin-2-on-4-oxidot 1 liter 1,2-dimetoxietánban feloldunk. Az oldatot 25 ml 0,1 n sósavval megsavanyítjuk és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és vízzel helyettesít-50 jük. A kiváló nyers olaj vízzel való további keverésekor kristályosodik. Szűrés és vákuumban való szárítás után nyers 2'-ibenzoil-4-klór-2-hidroxiiminoacetanilidet kapunk, olvadáspont 152—160 C°. Benzolból való átkristályosí-55 táskor 26,2 g tiszta, 163—166 C°-on olvadó terméket kapunk. Benzolból való további átkristályosításkor halványsárga tűkből álló halmazokat kapunk, olvadáspont 165—166 C°. 2