156050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett szteroidok előállítására
-5 oxid-szilikagélt {Florisil) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. A benzolos és etilaoetátos eluátumokat egyesítjük és bepároljuk. A maradék aceton-hexán elegyből történő kristályosítás után i 6i^klór-17^aoetoxi-.li7)Ct-imetilHandroszt-4-én-3-ont kapunk, op.:155—158 C°; a termék a következő reaJkciólépéshez megfelelő tisztaságú. 4,5 g 6i^klóír-17i/?-.aoetoxi-(l!7ia-imetil-androszt-4-én-.3-on 215 ml száraz dioxánnal képezett oldatához 5,0 ml orto-hangyasavas trimetilésztert és 0,20 g p-toluolszulfoinsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 80 percen át keverjük, majd 50 ml víz és 2 ml piridin oldatával hígítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 60 percen át keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és kb. 20 ml, 1 ml piridint tartalmazó aoetonból kristályosítjuk. Az ily módon nyert 6-klÓ!r-!3-metoxi-17;/?-acetoxi-17la-metil^androszt-3,5^dién 133—135,5 C°-on olvad. e-klöir-nS-metoxi-íl^^Haoetoxi-l^a-metil-androszt-3,5-dién és 2,4 1 széntetraklorid oldatához keverés közben SÍD ml széntetrakloridos tercier butilkromát oldatot [K. Heusler és A. Wettstein szerint Helv. Ohim. Acta 315 2189 (11952) készített termék] majd 81 ml eoetsavanhidridet adunk. A képződő elegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, 243 g oxálsav 2 liter vízzel képezett oldatát adjuk hozzá és további % órán át keverjük. A léhűtött oldatot 3 1 kloroformmal extraháljuk, a szerves réteget elválasztjuk és vízzel, 5%-os mátriumhidrogénkarfoonát-oldattal, majd konyhasó oldattal mossuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk és 1 kg szintetikus magnéziumoxidsszilikaigélt (Florisil) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. 4,i5 liter, 10!% etilacetátot tartalmazó benzollal és l,i5 liter 20% etilaoetátot tartalmazó benzollal eluáljuk, majd az egyesített frakcióikat bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk és kristályosítjuk. A termék U61—162,5 C°-on olvadó 6-itlor-mß-Ta,oetoxi-17Hmetil-and!ros!zta-4,6-dién-3-on, (a )25 D = +215,8° (c = 0„5i3 kloroformból). 115. példa: 1,57 g 6-klór^l7/?-hidroxi-il7-metil-androszta-4,0-diénH3-on, 15 ml száraz dimetilformamid és 10 ml éter —2 C°-ra hűtött oldatához 6,0 ml 0,9 mólos, propionsavban készített klór-oldatot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át 0 C°-on, majd 5 órán át 25 C°^on állni hagyjuk. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és étermetilénklorid 2,5:1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat 5%-os nátriurrmidrogénkarbonát-oldattal kétszer és konyhasó-oldattal egyszer mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter elegyből négyszer kristályosítjuk. A termék 156—457,5 C°-on olvadó 4,6-diklor-17ß-hidroxi-16 -ll7-metil-androszta-4,!6^dién^3-on, (a)25 D = = +167,6° (c = 0,53 kloroformban). A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 5 20,0 g litiuimalumíniumhidrid 1 liter éterrel képezett, 0 C°-ra hűtött oldatához keverés közben gyorsan 215,0 g ö-któr-l^-aicetoxi-iW-iineti'l-androszta-4,i6-diien-3-on és 2 liter éter oldatát 10 adjuk. A reakcióelegyet 0 C°-on további 10 percen keresztül keverjük, majd a hőmérsékletet 1 óra alatt szobahőfokra hagyjuk emelkedni. Az elegyet ekkor ismét 0 C°-ra hűtjük és 10 perc alatt 100 ml etilaoetátot, majd 250 ml te-15 lített nátriumszulfát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, szűrősegódanyag-rétegen át leszűrjük és a csapadékot éterrel és metilénkioriddal mossuk. A szűrletet vízzel mossuk, nátriumszulfát felett 2U szárítjuk és bepároljuk. A nyert színtelen maradékot a 250 ml színtelen dioxánban oldjuk. A kapott oldathoz keverés közben 20 g 2,3^diklÓ!r-5,6^iciiano-benzokino!n és 210 ml száraz dioxán szuszpenzióját adjuk és 16 órán keresztül szo-25 bahőmérsékleten keverjük. A képződő csapadékot leszűrjük, dioxánnal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 1 liter éter/metilénktorid elegyben (2,5:1) oldjuk és az oldatot összesen 3 liter 1'%-os nátri umhid!roxid-ol-80 dattal három részletben mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk és az oldatot 200 g szintetikus magnéziumoxid-szilikagél't (Florisil) tartalmazó' oszlopon 35 kromatografáljuk. Benzollal, 500 ml 20% etilacetátot tartalmazó benzollal, majd 250 ml 50%. etilacetátot tartalmazó benzollal eluálunk, az eluátumokat egyesítjük és bepároljuk. A csapadékot metilénklorid/etanol elegyből krisle tályosítva 6-klór-17^-hidroxi-17-imetil-androszta-4,i6-d:ién-3-ont kapunk. Az anyalúgból további termék nyerhető. Etanolos átkristályosít ás után 166—167,5 C°-on olvadó terméket kapunk. 45 16. példa: 4,5 g 4,!6-diklór-ll7i/S-hidroxi-17-metil-androszta-4,6^dién^3K5n és 110 ml száraz amilalkohol oldatához 10,5 g szelénessavat és 4,5 ml ecet-50 savanhidridet adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyhez 48 óra alatt további 4,0 g szelénessavat adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett összesen 60 órán át forraljuk, majd 55 lehűtjük, kloroformmal hígítjuk ós szűrjük. A szűrletet 5%-os nátríumlhidrogénkarbonát^oldattal, 1 n sósavval és vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk és 50 g 60 szintetikus magnéziumoxid-szilikagélen (Florisil) kromatografáljuk. Benzollal, majd 30% etilaoetátot tartalmazó benzollal eluálunk. Az eluátumokat egyesítjük, és a maradékot metilénklorid-éter elegyből kristályosítjuk. A 4,6-diklór-65 -l^yő-hidroxi-íl^-metil-androszta-l ^e-trién-S-ont 8
