156045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antituberkulotikus hatású tiokarbamidszármazékok előállítására

156045 az l-(4'-izoamiloxi-fenil)-3-karbetoxi--tiokarbamid, 0,8y/ml; az l-(4'-izoamiloxi-f enil)-3-karbo-n • propoxi-tiokarbamid, 0,8 y/ml; koncentrációban gátolja in vitro Dubos táptalajon a tuberkulózis baktérium növekedését. E vegyületek antituberkulotikus hatása egereken végzettállatkísérletekben is kifejezésre jut. Hasonló tuberkulosztatikus hatásúak még például az l-(3'4iidroxi-4'-karboxi-fenil)-3-karbetoxi-tiokarbamid, az l-(3'-hidroxi-4'-karboxi-fenil)-3-pro>poxi-tiokarbamid, melyek gátló hatása 0,2—0,4y/ml koncentrációban érvényesül. A találmányt az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: Keverővel, csepegtető tölcsérrel és klórkálciumos csővel ellátott 100 ml-es gömblombikban 10,7 g 4-izoamiloxi^anilint 35 ml abs. acetonban oldunk, s keverés közben 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 7,85 g karbetoxi-izotiocianát 15 ml abs. acetonos oldatát. Az enyhén melegedő elegy hőmérsékletét az adagolás folyamán 25—30 C°-on tartjuk. Ezután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd á kivált kristályos csapadékot leszívatjuk és néhány ml alkohollal mossuk. A nyert l-(4'-izoamiloxi-fenil)-'3-karbetoxi-tiokaribamid (11,4 g) 60 ml abs. alkoholból csontszeneis derítéssel átkristályosítva 122 C°-on olvad. Az anyalúgok feldolgozásával további anyagmennyiség nyerhető. A kiindulási vegyületként felhasznált ismert karbetoxi-izotiocianátot a Bull. Chem. Soc. Japan 36, 1218 (1963) alatt leírtak szerint állíthatjuk elő. Ugyanilyen módon állíthatók elő a megfelelő II általános képletű aminból és karbetoxi-izocianátból acetonos vagy benzolos közegben a következő vegyületek is: l-(4'-etoxi-fenil)-3-karbetoxi-tiokarbamid, op.: 141—142 C°, l-(4'-n-butoxi-feniil)-3-karbetoxi-tiokarbamid, op.: 128 C°, l-[4'-(/?-dimetilamino)-etoxi-fenil]-3-karbetoxi-tiokarbamid, op.: 125—126 C°, l-(4'-dimetilamino^fenil)-3-karbetoxi-tiokarbamid, op.: 193 C°, l-(2',6'-dimetil-fenil)-3-karbetoxi-tiokarbamid, op.: 205—206 C°, l-(2',6'-diiklár-fenil)-3-karbetoxi-tiokarbamid, op.: 205 C°, l-(3'-trifluormetil-fenil)-3-karbetoxi--tiokarbamid, op.: 99 C°, l-(/?-feml-izopropil)-3-karbetoxi-tiokarbamid, op.: 57 C°, l-(2'-piridil)-3-karbetoxi-tiakarbamid, op.: 102 C°, l-(5',6'-benzo-l',4'-dioxán-il-2')-metil-3-karbetoxi-tiokarbamid, op.: 116 C°. Ugyancsak a fenti módon állítható elő 4-izoamiloxi-anilinból és n-propoxi-karbonil-izocianátból az l-(4'-izoamiloxi-fenil)-3-n-karbo-propoxi-tiokarfoamid, op.: 91 C°. Az új n-propoxi-karbonil-izocianátot a karbetoxi-izocianát analógiájára állítottuk elő. Fp.: 0,3 mm, 35—39 C°. 2. példa: 7,6 g 4-amino-szalicilsav 30 ml abs. acetonos (vagy abs. benzolos) szuszpenziójához egy óra alatt hozzácsepegtetjük 6,5 g karbetoxi-izocianát 10 ml abs. acetonos (vagy abs. benzolos) oldatát. Ezután 2 órán át 50 C°-on keverjük, majd lehűlés után a kivált terméket leszívatjuk és 2x10 ml_ alkohollal mossuk. A nyert l-(3'-hidroxi^4'-karboxi-fenil)-3-karbetoxi-tiokarbamid alkoholból csontszenes derítéssel átkristályosítva 224 C°-on bomlás közben olvad. Termelés 6,3 g. S0 Ugyanilyen módon állítható elő 4-amino-benzoesavból és karbetoxi-izocianátból az l-(4'-karboxi-fenil)-3-karbetoxi-tiokarbamid is. Op.: 224—225 C°. Ugyancsak e módszerrel állítható elő 4--amino-szalicilsavból és n-propoxi-karbonil-izotiocianátból az l-(3'-(hidroxi-4'-karboxi-fenil)-3-n-propoxi-karbonil-tiokarbamid, op.: 215 C"\ 10 15 20 25 35 40 45 50 55 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű R_NH-^C—NH—C—O—Rt II II s o I. tiokarbamidszármazékok előállítására, ahol R jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen piridil csoport, továbbá helyettesített vagy helyettesítetlen aralkilcsoport, Rí jelentése 1—8 szénatomszámú egyenes vagy elágazott szénláncú telített vagy telítetlen alkil csoport, azzal jellemezve, hogy az II általános képletű R—NH2 II. 60 primer aminokat — ahol R jelentése a fenti —, a III általános képletű 65 Rt—O—C—N=C=S O III. 2