156041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsav-észterek előállítására

5 156041 6 séklet betartása előnyös [lásd: M. Brenner és W. Huber, Helv. Chim. Aicta 3l6, 1109—11H6 (1953)]. A kiindulási anyagként szükséges és ugyancsak új IV. általános képletű savakat pl. a fentiekben megadott II. általános képletű megfelelő nitrilek hidrolízise útján kapjuk, A 'hidrolízist pl. egyfokozatú eljárással valósítjuk meg, a nitrilek vizes-alkanolos ásványi savakkal, különösen vizes-metanolos vagy vizes-etanolos sósavval, vagy pedig alkanolos alkálihidroxid-oldatokkal, így pl. metanolos káliumhidroxid-oldiattal történő hevítésével. A hidrolízist azonban kétfokozatú eljárással is meg lehet valósítani az I. általános képletű észtereken keresztül, illetve háromfokozatú eljárásmód is megvalósítható a fentiekben említett imidoészter-hidrokloridokon és az I. általános képletű észtereken keresztül. Az említett észtereket pl. metanolos káliumhidiroxid- vagy etanolos nátriumhidroxid-oldattal forralva a IV. általános képletű savakká hidrolizáljuk. Az I. általános képletű helyettesített fenilecetsav-eisztereket perorálisan vagy rektálisan alkalmazhatjuk. Az említett vegyületeket külsőleg is felhasználhatjuk kenőcs- vagy napolaj -alapanyagba bedolgozva. Az I. általános képletű észterek napi adagja reumatikus, izületi és más gyulladásos betegségek kezelésére belsőleg használva 10 és 1000 mg között van felnőtt betegek számára. Az alkalmas gyógyszeradagolási formák, így pl. drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok előnyösen 5—;300

mg-ot tartalmaznak valamely I. általános képletű észterből. A perorális alkalmazás céljából adagolási egységek formájában kiszerelt gyógyszerformák hatóanyagként előnyösen 1—90'%-nyi mennyiséget tartalmazinak valamely I. általános képletű észterből. Ezek előállítása céljából a hatóanyagot például szilárd por alakú hordozóanyagokkal, így laktózzal, szaccharózzal, szorbittal, rnarmittal; keményítőféleségekkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá lamináriaporral vagy citruspulp-porral; cellulózszármazókokkal vagy zselatinnal kombináljuk és adott esetben csúsztatószereket, így magnézium- vagy kalciumsztearátot, vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokat hozzáadva tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az utóbbiakat például tömény cukoroldattal, amely például még arab gumit, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhat, vagy valamilyen könnyen illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezékanyagot is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagtartalom megjelölésére. Perorális adagolási egységek formájában kiszerelt készítményként alkalmasak továbbá a zselatin-kapszulák, valamint a lágy, zárt kapszulák zselatinból és valamilyen lágyítóból pl. glicerinből készítve. Az előbbiek a hatóanyagot előnyösen granulátum formájában tartalmazzák, csúsztatószerekkel, így pl. talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal így niátriummetabiszulfittal (Na2

S205) vagy aszkorbinsavval összekeverve. A lágy kapszulák a hatóanyagot előnyösen valamilyen al-5 kalmas folyadékban, így folyékony polietilénglikolban, oldott vagy szuszpendált állapotban tartalmazzák, mimellett ezekhez éppúgy adhatunk stabilizátorokat. A következő előírások a tabletták és a dira-10 zsék előállítását közelebbről megmagyarázzák: a) 1000,0 g hatóanyagot pl. {o~(N^metil-.2$-diklór-anilino)-fenil]^ecetsav-etilészter:t 350,0 g laktózzal és 292,0 g burgonyakeményítővel öszszekeverünk, a keveréket megnedvesítjük 3,0 g 15 zselatin alkoholos oldatával és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0' g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid szüieiumddoxidot és a keverékből 10000 db egyenként 200 20 m

g súlyú és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk, melyeket kívánt esetben a finomabb adagolhatóság céljából osztó-rovátkákkal látunk el. b) 200,0 g hatóanyagot pl. [o-(N-metil-2,6-di-25 ,klóir-anilino)-fenil]-eoetsav-etilósztert 16 g kukoricakeményítővel és 6,0 g kolloid szilieiumdioxiddal jól összekeverünk. A keveréket megnedvesítjük 2,,fl g sztearinsav, 6,0 g etiloellulóz és 6,0 g sztearin kb. TO ml izopropilalkohollal 30 készített oldatával és III. számú szitán át (Ph.. Helv. V.) granuláljuk. A granulátumot kb. 14 órán keresztül szárítjuk és azután III—III. a jelű szitán átdolgozzuk. Ezután lß,0 g kukoricakeményítővel, 16,0 g talkummal és 2,0 g 35 magnéziumszitearáttal összekeverjük és 1000 db drazsémagot préselünk belőle. Ezeket bevonjuk 2,000 g sellakbol, 7,i500 g arabgumiból, 0,150 g színezékanyagból' 2,000 g nagydiszperzitású sziliciumdioxidból, 215,000 g talkumból és 53,3150 40 g cukorból készített tömény sziruppal, majd megszárítjuk őket. A kapott drazsék súlya egyenként 360 mg, 200 mg hatóanyagtartalommal. Rektális alkalmazásra gyógyszeradagolási l5 egységként pl. a kúpok jönnek tekintetbe, ezek valamely I. általános képletű észternek és valamilyen szuppozitóirium^alapanyagnak a kombinációjából állnak. Az alapanyag lehet természetes vagy szintetikus triglioerid-bázisú (pl. 50 kakóvaj), megfelelő molekulasúlyú polietilénglikol-, vagy megfelelő magasabb zsíralkoholbázisú. Szóbajöhetnek még a zselatinból készített vógbélkapszulák is, ezek a hatóanyagot megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokkal 55 kombinálva tartalmazzák. A következő példák közelebbről megmagyarázzák a találmány szerinti eljárás kivitelezését, de a találmány terj'edelmét semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-60 fokokban adjuk meg. 1. példa: 3,25 g [o-(N-metil-2,6-diklór-anilino)-fenil]-65 -aoetonitrilnek 50 ml abszolút éter és 50 ml •J