155995. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrokinolin-származékok előállítására
5 155995 6 nyakcményítővel, kukoriicakeményítővel vagy amilopektinnel kombinálhatjuk, használhatunk továbbá lamináriaport, vagy eitruspürpport, oellulózszármazókolkat vagy zselatint, adott esetben csúsztatószereket pl. magnézium- vagy kalciumsztearátot, vagy megfelelő molekulasúlyú palié tilénglikolokat (Carbowax R -ok). A dirazsémagokat pl. tömény icukoroldattal, amely még pl. arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhat, vagy valamely illékony szerves oldószerben, vagy oldószerelegyfoen oldott laklkai vonhatjuk be. Ezek a bevonatok színezőanyagot is tartalmazhatnák pl. a különböző hatóianyagtartalmú drazsék megkülönböztetése céljából. Mint refctális alkalmazásra készített adagolási egységek, pl. a szuppozitóriumok jönnek tekintetbe, ezek az I általános kópletű tetrahidrokinolin-származékot vagy ennek alkalmas sóját valamilyen semleges zsíralapanyagban tartalmazzák, vagy zselatinból készült végbélkapszulákat alkalmazunk, amelyek a bázist vagy sóját megfelelő molekulasúlyú polietilémglikolokkal (Carbowax R) kombinálva tartalmazzák. A pareriterális alkalmazásra, főleg initramuszkuláris injekciók céljaira készített ampullák előnyösen 0,5—5% koncentrációjú vizes oldat formájában tartalmazzák valamelyik I. általános képletű tetrahidroikinolin-származék vízben oldható sóját, adott esetben a megfelelő stabilizálószerekfcel és pufferanyagokikal együtt. A következő előírások a tabletták és drazsémagok (előállítását közelebbről megmagyarázzák: a) 2:50 g hatóanyagot, pl. l-metil-l,2,3,4-tetiriahidro-i-m'étila'imino-T-klór-kinoliín-lhidrokloridot, vagy l-metiM,2,3,4-tetrahidro-4-i['(ciklüpropilmetil) -amino] -kinolin-maleátot összekeverünk 176,i80 g laktózzal és 1'6!9,70 g burgonyakeményítővel, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloid sziliciumdioxidot és a keverékből 10*000 db egyenként 100 mg súlyú és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk, amelyek kívánt esetben rovátkákkal lehetnek ellátva a finomabb adagolás megkönnyítése céljából. b) 250 g hatóanyagból, pl. l-metiPl,:2;,3,4-tet.rahidro-4-metilamino-7Hklór-k:moli: nHhidírokloridból, vagy l-metil-l,2,3,4-tetrahid!ro-4-metilamino-kinolm-hidirokloridból, 175,90 g laktózból és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot készítünk, éhhez szárítás után 50,60 g kolloid sziliciumdioxidot, 1:65 g talkumot, 20 g burgonyafceményítőt ós 2,50 g miagnéziumsztearátot keverünk hozzá és 10 000 db drazsémagot préselünk belőle. A magokat ezután 502,28 g kristályos szaccharózból, 6 g sellaklból, 10 g arabgumiból, 0,22 g színezékanyagból és 1,5 g titándioxidból készített tömény sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. A kapott drazsék súlya 120 mg (egyenként) és 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák közelebbről megmagyarázzák az I. általános képletű új vegyületek és az eddig le nem írt közbenső termékek előállítását anélkül azonban, hogy ezzel a találmányt 5 magát bármilyen módon korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa: 10 1 -métiH ,2,3,4-tetrahidro-4^dimetilamino-kinolin. 1 ig litiumalumíniumhidrid 20 ml vízmentes 15 tetratai'dMfuránnal készített szuszpenziójához 5°-on hozzácsapegtetünk; 2,04 g 1-metil-l,2,3,4--tetrahidro-4-(N-metiliformamido)-kinolint 20 ml vízmentes tetraibidrofuránban oldva. Az elegyet ezután 5 órán keresztül visszafolyatás 20 és nitrogén bevezetése közben forraljuk. Az elegyet 5°-ra lehűtjük, majd cseppenként 5,5 ml vizet, 5,5 ml 15%-os nátriumhidroxid oldatot és ,16,5 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet leszűrjük, a kiszűrt anyagot tetrahidro-25 furánnal utánamossuk. Ezután a szűredéket 40°-on 11 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot, amely sárga színű olaj, nagy vákuumban desztilláljuk. Az 1-metil-l,2,3,4-tetraihid!ro-4-d!Íimetilamino-kinolin forráspontja 30 8070,01 Torr. Analóg módon kapjuk az l!-met; il->l,2,3,4-tetrahidro^4-dimetilami i no-7-klór-kinolint, melynek forráspontja 100—110°/0,001 Torr, hidroSkloírüdjának olvadáspontja li69—171° 35 (metanol-éter elegyből). A fenti példához szükséges l-'m'etilHl^yS,^-tetra:hid!ro^4-i(N-;metil-formamido)-iki, nólint például a következőképpen állítjuk elő: 8 ml etilfoirmiátban feloldunk 3,3 g 1-metil-40 -l,2,3,4-tet;raMdírO'-'4-m^etl ilami!no-kinDlmt és az oldatot 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyét ezután lehűtjük, majd 50°-on 11 Torr nyomás alatt bepároljuk. A maradékot (vörös színű olaj) 120 g szilikagélen 45 kromatografáljuk. Az éter-kloroform ,(5:1) eleggyel éluált frakciókat egyesítjük és éterből kristályosltjuk. Az l-metilHl,2,3,4-tetrahidTCH4--i(iN-metil-formamido)-:kinolin 81—i83°-on olvad. Analóg módon állítjuk elő az 1-metil-l, 2,3i,4-50 -tetrahidroH4- (N-metil-for mamido) -7-Mór-kinolint, op.: 83—35° (etilacetét-petroléteir elegyből). 2, példa: 55 1-metil-l ^.S^-tetrahidro^-i^iciklopropilm'etil)-amino]-kinol! in. 2,43 g litiumalumiíniumhidrid 30 ml vízmen-60 tes tétráhidrofuránnal készített szuszpenziójához 5°-on és nitrogén bevezetése közben hozzácsepegtétünik 65 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva 1 -metiH,2,3,4-tetrahijdirio-4-ci lklop , riopánkairboxamidokinolint. A reakcióelegyet ez-65 után 15 órán keresztül visszafolyatás közben 3
