155991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonilkarbamidok előállítására
7 X—C=B—Y-Hfenilén—SOzNHCSNH—R I U vegyületek is felhasználhatók, ahol U szubsztituens jelentése a fentiekkel egyezik. Ezeket a kiindulóanyagokat is oxidálószerekkel, savanyú vagy lúgos közegben végbemenő kénmentesítés és egyidejű hidrolízis köziben az amidoalkilbenzolszulifonilkarb amidokká át alakít j uk. ÍA találmány szerinti eljárás kiviteli változatai a reakciókörülményeket illetően általában tág határok között változtathatók és a mindenkori reakcióifeltételekikel összhangba hozhatok. Ennek megfelelően a reakciókat pl. oldószerek jelenlétében vagy távollétében, szobaihőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten végezhetjük. A találmány szerinti benzolszuMonilkarbamidszarmazékok véreiukorcsökkentő hatását oly módon vizsgáltuk, hogy pl. a vegyületeket nátriumsók formájában 10 mg/kg dózisban normál táplálékon tartott tengerimalacoknak adtuk és a vércukorértéket az ismert Hagenorn—Jensenmódszerrel, vagy valamely automata^mérőberendezéssel hosszabb időn keresztül meghatároztuk. így pl. azt tapasztaltuk, hogy 10 mg/kg N-t| 4-//>-(!2Hmetoxi-5Jfl i uor-benzamido)-etil/4benzoszulfonil] -GNT'-i(3 ,4^dimetilciklohexil) -karb amid 3 óra eltelte után 45%-os vércukorszintcsökkentést idéz elő, amely még 24 óra eltelte után is 44%-nak felel meg és csak 43 óra után csökken nulla értékre. Hasonlóképpen 10 mg N-[4--/(2^me; toxi-i5-!klórbenzami'do)-etil/-benzolszullfbnil]-N'-i(2,4-idimetilciiklo!hexil)-karbamid 3 óra után 31% vércukorszintcsökkentést vált ki, ez még 24 óra után is 39%-nak felel meg, míg az ismert N-{4-metilbenzolszulfonilpN'-butilkarbamid 25 mg/kg-nál kisebb adagban tengerimalacon nem okoz vércukorszint-csökkentést. A leírt új benzolszulTónilkarbamid-származékok erős hatékonysága a továbbiakban főként akkor tűnik ki, ha a dózist tovább csökkentjük. Ha pl. tengerimalacoknál az alábbi dózisokat, vagyis 0,02 mg/kg !NH[4-/í ŐH(l2,^metO'XÍ-:5-klórbenzamido)-etil/-benzolszuiíonil]-LN'-<(3,4-dimetilciklohexil-karbamidot, 0,01 mg/kg N-[4-/ß-(2-n~propoxibenzamido)-etil/-benzolszulfonil]-N'-(3,4-^dimetilciklohexil)-lkarbamidot, 0,008 mg/kg dózisban NM[4-^-,(2-metoxi-45-fluorbenzamido)-etil/-henzolszulfonil]-N'-'(4,4-dl imetilcikloihexil)-karbiamidot adagolunk, akkor még mindig észrevehető vércukorszint-csökkentést tapasztalunk. A találmány szerinti vegyületek felhasználásával továbbá az alábbi kísérleti tapasztalatokra tettünk szert: 10 mg NH^-Zjö-pHetoxi-S^fluorbenzamido)-etil/-benzolszulifonil]-iN'-, (4-klóriciklohexil)-kairbamid 3 óra után 3S%, 24 óra után 28%, 48 óira után 16% vércukorszint^csökkenést okoz és 72 óra után hatása nullértékre csökken. 8 10 mg/kg N-[4-/i^(2-etöxi-)5-ifl'Uorbenza!mido)-etil/-1 benzolsz;ulfoml]-N^3-metoxi-4-metilciklohexil)-karlbamid 3 óra után 32%, 24 óra után 21% vércukorszint-csökkentést okoz és hatása 48 óra után nullértékre csökken. 5 10 mg N^[4-//?^(!2-metoxi-i5Hklórbenzamido)-etil/-ibenzo]szulfónil]HNM(4-kló1 rciklohexil)-karbamid 3 óra után 25%, 24 óra után 38% vércukorszint-csökkenést okoz, amely még 43 óra eltelte után is kezdeti szintcsökkentő hatását 10 megtartja. 10 mg N-fN-Z^-pHrnetoxi-S-klórbenzamido)-etil/-benzolszulfonil]-iN'-/exo-triciklo^(3i2i,l l,0 2 ' 4 )-oktánH3-anti/-:karfoamid 3 óra után .21%, 24 óra után 2:3%, és 48 óra után 17% véroukorszint*5 -csökkentést olkoz. 10 mg 'NH[4-//?-(1 2-metoxi-!5-klórbenzamidio)-etil/-ibenzolszulifonil]-lSr'^(3-metoxi-4-met, ilciklohexil)-karbamid 3 óra után 25%, 24 óira után 25%, és még 48 óra után is 12% vércukorszint-20 -csökkentést okoz. Ha a következő vegyületeket a feltüntetett adagokban tengerimalacoknak adagoljuk, akkor még mindig észrevehető vércukorszint-csökkentést tapasztalunk: 25 0,04 mg/kg N-[.4-//5-{:2-metoxibenzamido)-etil/-benzolszulifonil]-N'-i(4-klórcikloihexil)-karbamid, 0,04 mg/kg N-[4-/^-(2-metoxi-i5-klórbenzamido)-etil/-íbenzolszulíonil]-N'-(2-klórciklohexil)-karbamid, 0,0i2 mg/kg N-{4-/,3-<2-metoxi-5-klórbenzamido)-etil/-benzolsziulifonil]-N'-(4-klÓ!rciklohexil)-karbamid, 0,1 mg/kg N-i[4-/^-(2-.metoxi-'5-klórbenzamidio)-etil/-benzolszulfoml]nN'-(3~metoxi-4-metilcikloihexil)-karibamid, 0,06 mg/kg N^^-Z/J-ía-metoxi-S-metilbenzamido)-etil/-.benzolszulfonil]-N'-(szpiro/5,5/-undecil-3)-karbamid, 40 0,01 mg/kg N^[4-//5-(2-,metoxÍH5-metilíbenzamido)-etil/-benzolszulfon:il]-N, H(3-metoxi-4-metileiklohexil)-karibamid. A találmány szerinti vegyületek toxicitási értékei a benzolszulfonil-karbaímidszármazékoik, mint az N-^Hmetil-benzolszullfonilj-iN'-n-^butilkarbamid és az N-![4-!metil-benzolszulfonil]-'N'-ciklohexil^karbamid toxicitási értékeinek nagyságrendjében vannak, vagyis LD50 értékük perorálisan 2,6, illetve 4,8 g/kg. Fentiek alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek igen erős vércukorszint-csökkentő hatással rendelkeznek, emellett pedig tűrési határuk is rendkívül kedvező. 55 A találmány szerinti ibenzolszullfonilkarbamidokat tehát előnyösen perorálisan adagolható vércukorszint-csökkentő hatású készítmények előállításánál használjuk, amelyek a Diabetes 60 mellitus kezelésére alkalmasak. A vegyületeket vagy szabad állapotban, vagy sóik formájában, illetve olyan anyagok jelenlétében használjuk, amelyek sóképzésíhez vezetnek. A sóképzéshez pl. bázisos jellegű anyagokat, mint 65 alkálifém- vagy földalkálifémhidroxidokat, vagy 4
