155947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-1,4-benzodiazepin-2-onok előállítására
3 155947 4 Az alábbiakban az 1. képletsorra hivatkozva az eljárások egyes lépéseit külön tárgyaljuk. A (VII) -*{V) lépés szerint valamely (VII) általános képletű 2-haloaceta:midjofenilketon,t (pL egy 2-haloacetamidobenzofenont) egy új (V) képletű 2-aminoxiacetandliddé (pl. 2'ibenzoil-2--aminoxiaoetanilLddé) alakítunk, melynek végállású aiminó-funk'ciója megfelelő védőcsoporttal védve van. A reakciót oly módon hajtjuk végre, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet olyan (VIII) általános képletű hidroxilaminnal hozunk reakcióba, melynek nitro-, génfunkciója a Z védőcsoporttal védve van. A Z védőcsoport bérmely olyan csoport(ok) lehet(nek), mely a szokásos, az irodalomban részletesen leírt módszerekkel könnyen eltávolítható. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál a Z védőcsoportokkal szemben azon követelményt támasztjuk, hogy a (VIII) képletű nitrogénfunkcióját védjék, azaz a nemkívánt melléktermékek képződését megakadályozzák (ilyen melléktermékek pl. oly módon keletkezhetnek, hogy egy (VIII) képletű vegyület egy (VII) képletű vegyülettel az utóbbi 2-amino-nitrogénfunkcióján keresztül kapcsolódik). Alkalmas védőcsoportok pl. az alábbiak: ftaloil-csoport, kis szénatonisziámú alkilidén-csopontok, pl. izopropilidén, benzál-csoport, vagy karbobenzoxi-csoport, és egy hidrogénatom. (VIII) képletű és védőcsoportot tartalmazó hidroxilamin-szártmazékként pl. az alábbi vegyületek alkalmazhatók: N-hidro'xi-ftálimid, kis szénatomszámú alkilidénoximok, mint acetonoxim, N-karbobenzoxi-hidroxilamin, benzaldoxim és hasonlók. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a Z védőcsoport jellege mellékes; csupán az a szerepe, hogy a nitrogén-funkciót a szóbanforgó reakcióban megvédje, és azután szokásos módszerekkel könnyen eltávolítható legyen. A (VII) — (V) reakciót előnyösen inert szerves oldószer (pl. éterek, rnint tetrahidrofurán vagy hasonlók) jelenlétében végezhetjük el. A i(V) képletű vegyületek magas kitermeléssel való előállítása esetén a reakció-elegyben célszerűen valamely tercier szerves bázis van jelen, mely savmegkötőszerként szolgál és a képződő sósavat megköti. Szerves bázisként előnyösen tercier aminők alkalmazhatók (pl. kis szénatomszámú trialkilaminok, mint trietilamin, dimetilanilin, dietilanilin és hasonlók). A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen magasabb hőmérsékleten, pl. fcb. a reakció elegy refluxálási hőmérsékletéig terjedő hőfokon dolgozhatunk. A reakciót célszerűen melegítés és jó keverés közben, előnyösen valamely savmegkötőszerként működő tercier szerves bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Az 1. képletsor szerint eljárásunk másik lépésében valamely (IX) képletű vegyületet valamely (X) képletű vegyülettel reagáltatunk, mikoris (V) képletű vegyülethez jutunk. E reakcióban tehát valamely (IX) képletű, 2-karbonil-csoportot tartalmazó anilm-száraxiazékot (pl. 2-amino-benzofenont, (2-^metilaminofenil)-kis szénatomszámú alkilketont vagy (2-amin0fenü)-Ca -C 7 -cikloaMlketont) valamely (V) képletű 2«aimnoxiecetsavanilididé alakítunk, melyben az amino-csoport Z védőcsoport által 5 védve van. A reakciót célszerűen oly módon hajtjuk végre, hogy a (IX) képletű vegyületet valamely (X) képletű aminoxieoetsav-s:zármazékkal reagáltatjuk, melynek amino-csoportja megfelelő védő csoporttal védve van. Védett 10 amino-csoporttal rendelkező aminoxiecetsavszármazékként előnyösen pl. karbobenzoxiaminoxieceitsav, ftáümidoxdeoetsav, kis szénatomszámú alkilidénaminoxiecetsav, benzáldáminoxiecetsav és hasonlók alkalmazhatók. 15 A (IX) képletű vegyület a megfelelő (V) képletű vegyületté történő átalakítását célszerűen inert szerves oldószer jelenlétében hajtjuk ; végre. Oldószerként pl. klórozott szénhidrogének, mint metilénklorid; éterek, mint tetra-2o hidrofurán vagy aromás szénhidrogének, pl. benzol vagy toluol alkalmazhatók, Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a (IX) képletű vegyületek (V) képletű vegyületekké történő átalakítását kondenzálószer jelenlétében 25 végezhetjük el. Az e célra alkalmas sok kondenzálószer közül pl. az alábbiakat említjük meg: N,N'-diciklohexilkarbodiimid, tionilklorid, polifoszforsav és hasonlók. Az N,N'-diciklohexilkarbodiimid különösen előnyösnek bizonyult. 30 A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót szobahőmérsékleten vagy .magasabb hőfokon is végrehajthatjuk, azonban előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakciót szobahőmérsékletnél alacso-35 nyabb hőfokon, előnyösen 0—15 C0 -an végezzük el. Az (V) képletű vegyületek (III) képletű vegyületekké történő alakítását, azaz a védőcsoport lehasítását szokásos módszerekkel hajt-40 hatjuk végre. így pl. a ftaloil-csoport hidrazinhidrátos kezeléssel hasítható le. Amennyiben a védőcsoport kis szénatomszámú alkilidén-csoport (pl. izopropilidén-csoport) úgy a lehasitást híg ásványi savakkal, pl. híg sósavval végez-45 hetjük el. Amennyiben a védőcsoport egy eltávolítható benzál-csoport, úgy azt hasonlóképpen híg ásványi savakkal hasíthatjuk le. Amennyiben a védőcsoport karbobenzoxi-csoport, úgy brómhidrogénsav-ecetsav elegy segítségével tá-50 volíthatjuk el. Az (V) képletű vegyületet előnyösen enyhe körülmények között, pl. szobahőmérsékleten alakíthatjuk (III) képletű vegyületté. A (III) -» (II) lépés a kiindulási anyagok 55 előállítási eljárásának igen jelentős része, minthogy a reakció során a (III) képletű vegyületek nem várt gyűrűzárással új, (II) képletű vegyületekké alakulnak. Ezen reakciólépést célszerűen szerves bázisok (pl. piridin, pikolin, kino-60 lin és hasonlók) vagy sóik vagy az említett szerves bázisok és sóik elegyének jelenlétében hajtjuk végre. A reakció azonban bármely inert szerves oldószerben — mint közegben — is elvégezhető. Oldószerként pl. kis szénatomszámú alkanolok; 65 éterek, mint tetrahidrofurán; dimetilformamid S
