155927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidiuretikus hatású polipeptid előállítására
MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÄLMANW HIVATAL SZABADALMI I 155927 LEÍRÁS Bejelentés napja: 1967. VIII. 12. (CE—602) Csehszlovákiai elsőbbsége: 1966. IX. 15. Közzététel napja: 1968. X. 22. Megjelent: 1969. X. 30. / Szabadalmi osztály: 12 q 1-T13 Nemzetközi osztály: C 07 c4 Decimái osztályozás: Feltalálók: Zaoral Milán mérnök, Dr. Vávra Ivan Dr. Machová Alena, Sorm Frantisek akadémikus, Prága, Csehszlovákia Tulajdonos: Ceskoslovens'ká akademie véd Prága, Csehszlovákia Eljárás antidiuretikus hatású polipeptid előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű antidiuretikus hatású polipeptid I I Mep-Tyr-Phe-Glu^sp-CyS-Pro-D-Arg-Gly-N'H2 12345 6 7 89 I. előállítására, amely az 1. helyzetben /Mio-propionsavat (Mep) és a 8. helyzetben D-arginint tartalmaz. A Diabetes insipidus kezelésére azok a készítmények a legalkalmasabbak, amelyek nagy és specifikus antidiuretikus aktivitást mutatnak. Ilyen anyagok ismeretesek és a vazopresszin-molekula más szerkezeti ^ módosításai útján már előállították őket. Az eddig ismertté vált ilyen típusú anyagok közül a legelőnyösebb tulajdonságokat az l-dezamino-Phe2-Arg 8 -vazopresszin mutatja (1. a táblázatot). Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vazopresszin-analogon nagy és emellett specifikus antidiuretikus hatással rendelkezik. A találmány tárgya eljárás az (I) képletű antidiuretikus hatású polipeptid előállítására oly módon, hogy a /J-benziltiopropionil-L-tirozil-L-fenilalanil-L-glutaminil-L-aszparaginil-S-ben"zil-L-ciszteinazidot az L-propÜKNü-tozil-D^arginil-glicinamiddal az oktapeptid (II) képletű védett származékává MepíRiJ-Tyr-Phe-Glu-iAsp-CySHtRií-Pro-D-Arg(R2)-Gly-NH2 II. 10 15 20 25 S0 kondenzáljuk, ahol R1 benzilcsoportot, R 2 pedig p-toluolszulfonil-csoportot jelent. A védőcsoportokat folyékony ammóniában alkálifémmel lehasítjuk és a polipeptid így kapott (III) képletű, redukált alakját Mep(SH)-Tyr-Phe-Glu-Asp-CySH-Pro-ü-Arg-Gly-NH2 III. előnyösen kálmmferricianiddal vizes oldatban 6,5—7,0 pH-értéken az (I) képletű .antidiuretikus hatású polipeptiddé oxidáljuk. Az oktapeptid (II) képletű védett származékát más, a polipeptidek előállítására általában használt módon is előállíthatjuk. -Előállíthatjuk mind az amino- mind a karboxil-végcsoporttól kiindulva lépcsőzetes felépítés útján, vagy előzetesen előállított, az (I) képlet aminosav-sorrendjének megfelelő polipeptidek összekapcsolása útján. A szulfhidril-, amino- és guainidincsoipotrtok átmeneti megvédésére a szintetikus polipeptidek előállítására általában alkalmazott csoportokat használhatjuk. A védőcsoportokat ugyancsak a peptidkémiából általánosan ismert módszerekkel egy vagy több lépésben távolíthatjuk el. A polipeptid (III) képletű redukált alakját önmagában ismert módszerekkel az (I) képletű 155927
