155925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok előállítására
155925 5 drazsék előállítása során bármely más, a gyógyszerkészítésben szokásos adalékot ill. segédanyagot is alkalmazhatunk. Az injekció-oldatok előállítására a találmány szerinti piperazin-származékokat különösen pl. hidraklorid alakjában 5 alkalmazhatjuk előnyösen, minthogy e vegyületek hidrokloridjai víziben általában jól oldódnak. Az injekcióoldatók előállítására azonban természetesen felhasználhatók a vízben nem oldódó származékok is, megfelelő szuszpendáló- 10 szerekkel, emulgátorokkal és/vagy oldásközvetítő adalékokkal önmagában ismert módon történő kombinálás útján. A találmány szerinti eljárás gyakorlati, ki- 15 viteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: l-[l-metil-2»(2,3,4,-trimetoxifenil)-etil]-4--i[;2-i(! 3,4,l5-trirmetoxi-be:nzoxi)-propil]-piperazin-dihidr oki orid 20 25 17,6 g (0,05 mól) l-[l-metil-2-(2,3,4-trime.toxif enil)-etil] -4-(2-hidr oxipr opiI)-piperazint 100 ml vízmentes benzolban oldunk és szobahőfoikon, 30 perc alatt 11,5 g (0,05 mól) 3,4,5-trimetoxibenzoilklorid 50 ml száraz benzollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután az elegyet 5—6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után 200 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, szobahőfokon 1 óra hosszat keverjük, majd a vizes réteget a benzolos fázistól elkülönítjük. A vizes oldatot 10 %-os vizes amrnóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és a kivált olajszerű terméket éterrel felvesszük. Az éteres oldatot elkülönítjük, vízzel háromszor mossuk, majd kiizzított nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuík, a visszamaradó színtelen, viszkózus olajszerű terméket kevés vízmentes alkohollal felvesszük és alkoholos sósavoldattal kongóvörösre megsavanyítjük. Az elegyet jéghűtés mellett állni hagyjuk, majd a kristályos 45 alakban levált terméket elkülönítjük és vízmentes alkoholból átkristályosítjuik. Az így kapott l-[l^metil-2-(2:,;3,4-trimetoxäfenil)-etil]-4--^-(S^^-trimetoxi-benzoxiJ-propilJ-piperazm-dihidrdklorid 205 C°-on olvadó színtelen kristályokat képez. Hozam: 22 g (az elméleti mennyiség 71%-a). 30 35 40 50 tett oldatát csepegtetjük az elegyhez 1 óra alatt. Ezután az elegyet 100 C3 hőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük, majd vízsugárszivatytyúval elérhető vákuumban bepároljuk és a maradékhoz 100 ml vizet adunk. Az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vízzel többször mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és kb. 100 ml térfogatra bepároljuk. A maradékhoz éteres sósavoldatot adunk, aminek hatására az l-(3,4-dimetoxibenzil)-4-~[.3-'(3,4,5-trimetoxi-benzoxi)-prtcpil]-pipera:z!m dihidrokloridja leválik. Kevés vízmentes alkoholból átkristályosítva, 231—233 C°-on olvadó színtelen kristályos terméket kapunk. Hozam: 42 g (az elméleti mennyiség 76%-a). 3. példa: l-{2-(2,3,4-trimetoxifenil)-etil]-4-{2-(3,4,5--trimetoxi-benzoxi)-propil]~piperazin-dihidroklorid 23,4 g (0,1 mól) 3,4,5-trimetoxibenzoesav-nátriumsó 100 ml dimetilszulfoxiddal készített szuszpenziójához 30—40 C° hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 40 g (01 mól) l-.[!2-í(2,i3,4-trimetoxi;fenil)-etil]-4-(í2-:b!róimip:ropil)-piperazin 100 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát. Az elegyet 50—60 C° hőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékhoz 100 ml vizet adunk. A vizes közeget benzollal kétszer extraháljuk, az egyesített benzoics kivonatot vízzel többször mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot vízsugárszivattyú-vákuumban, 40 C° hőmérsékleten kis térfogatra bepároljuk ós alkoholos sósavoldattal kongóvörösre megsavanyítjuk. Egy ideig jéghűtés mellett állni hagyjuk, majd a levált kristályos terméket leszívatással elkülönítjük és kevés vízmentes alkoholból átkristályosítjuik. Ily módon 214—216 C°-on olvadó színtelen kristályok alakjában kapjuk az l-[2-(2,3,4-trimetoxifenil)-etil]-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-benzoxi)-propilj-piperazin-dihidrokloridot. Hozam: 40 g (az elméleti mennyiség 66%-a). A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alább felsorolt további hasonló vegyületek is: 2. példa: 55 l-(3,4-dímetoxibenzil)-443-(3,4,5-trimetoxi-benzoxi)-propil]-piperazin-dihidroklorid 23,6 g (0,1 mól) N-(3,4-dimetoxibenzil)-pipe- 60 razint 100 ml dimetilformaniidban oldunk, 5,4 g (0,1 mól) nátriummetilátot adunk hozzá, majd 50—60 C° hőmérsékleten, keverés közben 29 g (0,1 mól) 3,4,5-trimetoxibenzoesav-(3-iklórpropil)-észter 50 ml dimetilformamiddal készí- 65 1. l-(3,4-dimetoxibenzil)-4-[2-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-etil]-piperazin-dihidroklorid op. 169° (boml.) 2. l-(3,4-dimetoxibenzü)-4-[2-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-pr opil] -piperazin-dihidroklorid op. 218° (boml.) 3. l-(3,4-diimetoxibenzil)-4-[2-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-3-metoxi-propil]-piperazin-dihidrolklorid op. 171° (boml.) 4. l-(3,4-dimetoxibenzil)-4-[4-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-butil]-piperazin-dihidroklorid op. 202° (boml.)
