155916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-H-piridil-(4,5-b)(1,4)-diazepinek előállítására
7 155916 8 kristálykásához addig keverünk 2 n sósavat, míg az elegy gyengén savas kémhatású lesz (4—5 pH). A nátriumsó feloldódása előtt már megkezdődik a szabad vegyület kiválása. A 6--etiM,2,3,4,8,9-hexahidro-l,3-dimetil-5H-pirimido[4,5-b][i l,4]-diazepin-2,4,8-triont 2 C°-ra való lehűtés után leszívatjuk és szárítjuk. A hozam 17,4 g (69,5%-os elméleti). Az átkristályosítás etanolból történhet, ezt azonban gyorsan kell végrehajtani. A- termék olvadáspontja 190—195 C°, a hozam 10,1 g (40%-os elméleti). 12. példa: 14,8 g 4-amino-5-(l-karbetoximetilén-propilamino)-l,3-dimetiluracilt 150 ml jégecetben hidegen feloldunk, majd 0,2 g Pt02 jelenlétében rázókacsában légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A reakció lezajlása után a katalizátort leszívatjuk és az elegyet bepároljuk. A kapott kezdetben üvegszerű maradék később kristályossá alakul át. A kristályosodás meggyorsítása végett 10 ml metanolt, később pedig 50 ml vizet adunk a maradékhoz. A 4--amino-5-{l-karbetoximetil-propilamino)-l,3-dimetiluracil olvadáspontja benzolból való átkristályosítás után 122—125 C°. A hozam 12,3 g (82,5%-os elméleti). 37,7 g 4-amino-5-(l-karbetoximetil-propilamino)-l,3-dimetil-uracilt etanolos nátriumetilat oldatban (5,7 g fémnátrium 450 ml abszolút etanolban) 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítünk. A kivált 6-etil-l,2,3,4,6,7,8,9-oktahidro-l,3-dimetiil-!5H-pirimiidil[4,5-ib]{l,4]-diazepiin-2,4-8-trion-nátriumsót leszívatjuk és etanollal mossuk. A hozam 24,8 g (72,5%-os elméleti). A kapott sót 20—30 ml vízzel pépesítjük, majd keverés közben 2 n sósavval 4—5 pH-értékre savanyítjuk, végül a kivált szabad vegyületet leszívatjuk. 20,7 g (66,0%-os elméleti) 6-etil-l,2,3,4,6,7,8,9-oktahidro-l,3-dimetil-5H-pirimidil[4,5-b][l,4]-diazepin-2,4,8-triont kapunk, amelyet 1,5' liter etanolból átkristályosítunk. A termék olvadáspontja 227—229 C°, a hozam 17,9 g (57%-os elméleti). 13. példa: 5,0 g 6-etil-í,2,3,4,8,9-hexahidro-l,3-dimetil-5H-pirimidil[4,5-b] [l,4]-diazepin-2,4,8-triont 100 ml jégecetben feloldunk és az oldatot 0,1 g Pt02 katalizátor jelenlétében légköri nyomáson és szobahőmérsékleten rázókacsában hidrogénezünk. A reakció lezajlása után a katalizátort kiszűrjük, az ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk és a kapott 6~etil-l,2,3,4,6,7,8,9~oktahidro-l,3-dimetil-5H-pirimid.il[4,5-b][l,4]-diazepin-2,4,8-triont 175 ml vízmentes etanolból átkris^ályosítjuk. A termék olvadáspontja 227—230 C°, a hozam 2,9 g (58%-os elméleti). 14. példa: 11,5 g 4-ammo-5-(l-karbetoximetilén-benzilamino)-l,3-dimetiluracilt etanolos nátriumetilat oldatban (0,8 g fémnátrium 164 ml vízmentes etanolban) 5 óra leforgása alatt 80—90 C° fürdőhőmérsékletig felhevítjük, lehűtés u.án pedig a kapott l,2,3,4,8,9-hexahidro-l,3-dimetil-8-fenil-SH-pirimidiiJ^^-b] [1,4]-diazepin-2,4,8-trion-nátriumsót leszívatjuk. A hozam 11,4 g. 11.4 g fenti fémnátriumsót 120 ml vízben feloldunk, az oldatot szűrjük, majd 1 :1 hígítású sósavval gyengén savas kémhatásra beállítjuk, a közben képződött csapadékot leszívatjuk, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. A termék olvadáspontja 270—273 C°, a hozam 8,5 g. Az így nyert l,2,3,4,8,9-hexahidro-l,3-dimetil-6-fenil-5H-pirimidil[4,5-b][l,4]-diazepin-2,4,8-triont ismét 700 ml vízben és 50 ml 1 : 1 hígítású nátriumhidroxidban feloldhatjuk és 1 : 1 hígítású sósavval ismételten kicsaphatjuk. 15. példa: 48.5 g 4-amino-5-(2-karbetoxi-4-metil-butilidénamino)-l,3-dimetil-uracilt metanolos nátriummetilát oldatban (5,5 fémnátrium 325 ml metanolban) 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítünk, amikoris kezdetben átlátszó oldat képződik, röviddel ezután pedig az 1,2,3,4,8,9-hexahidro-7-etil-l,3,8-trimetil-5H-pirimidil[4,5-b][l,4]-diazepin-2,4,8-trion nátriumsiója kiválik. A kapott sót leszívatjuk, a hozam 40,5 g. A nátriumsót 110 ml vízben feloldjuk, szűrjük, majd 8,5 ml ecetsavval elkeverjük. A kikristályosodó l,2,3,4,8,9-hexahidro-7-etil-l,3,6-trimetil-5H-pirimidil[4,5-b][l,4]-diazepin-2,4,8-triont leszívatjuk. A termék olvadáspontja 208—210 C°, a hozam 36 g (87%-os elméleti). 16. példa: 13 g l,2,3,4,8,, 9-hexahidro-7-etil-l,3,6-trimetil-öH-pirimidiL^S-b] [1,4]-diazepin-2,4,8-triont 200 ml jégecetben 0,2 g platinaoxid jelenlétében légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A hidrogénezés befejezte után a katalizátort leszívatjuk, a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a nyersterméket 400 ml metanolból átkristályosítjuk. A kapott 1,2,3,4,6,7,8,-9-oktahidro-7-etil-l,3,6-trimetil-5H-pirimidil[4,5-b][l,4]-diazepin-2,4,8-trion olvadáspontja 232—237 C°. A hozam 8 g (57,5%-os elméleti). 17. példa: 7,5 g 1,2,3,4,8,9-hexahidro-l,3-dimetil-6-fenil-5H-pirimidil[4,5-b][l,4]-diazepin-2,4,8-triont 200 ml jégecetben 0,1 g platinaoxid jelenlétében légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A reakcióelegy az egy kettőskötésre számított mennyiségű hidrogént (0,56 1) 1 óra leforgása alatt veszi fel. A hidrogénezés befejezése u'án a katalizátort leszűrjük, gyenge vákuumban a reakcióelegyet bet)áro1 iuk, amikoris 1,2,3.4.6,7.8,9-oktabidro-l.3--dimetil-6-£enil-5H-pirimid:il[4.5-b][l,4]-diazepm-2,4,8-trion üveges külsejű terméket kapunk. Ezt lü 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
