155911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-benzil-pirimidin-származékok előállítására
155911 5 6 3,3 g 2,4-diamino-pirimidin, 7,43 g 2,6-dimetoxi-4-(N,N-dimetilaminametil)-fenol-hidroklorid, 1,62 g nátrium-metoxid és 40 ml glikol elegyét nitrogén-áramban, 150 C° hőmérsékletű olajfürdőben 4 óra hosszat hevítjük; ezalatt dimetiiamin fejlődik a reakeióalegyből. Az oldószert ezután eltávolítjuk, a visszamaradt anyagot pedig dimetilformamidból kétszer átikristályosítjuk. Az így kapott 2,4-diaimino-5-!(3',5'-dimetoxi-4'-hidroxibenzil)-pirimidin 265—270 C°-on bomló fehér kristályokat képez. 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibenzi'l)-pirimidin előállítása 2,76 g 2,4-diamino-5-(3',5'-dimetoxi-4'-hidroxibenzil)-pirimidin 35 ml 40%-os vizes metanollal készített és 4,5 ml metanolos 3,2 n káliumhidroxidoldatot is tartalmazó oldatához 1,42 g metiljodidot adunk. Az elegyet lezárt palackban szobahőfokon 72 óra hosszat állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot a szennyezések eltávolítása céljából vízzel extraháljuik. Etanolból történő átkristályosítás után a kapott kristályos 2,4-diamino-S-ÍS'^'jS'-triimetoxibenzi^-pirimidin 197— 199 C°-on olvad; ez a termék minden tekintetben azonosnak bizonyul a más szintézis•^módszereikkel (B. Roth, E.A. Falco, G.H. Hitohings és SJR.M. Bushby, J. Med. Pharm. Chem., 5, 1103, 1962) előállított vegyülettel. 2. példa: 2-amino-4-hidroxi-5-(3',5'-dimetoxi-4'-hidroxibenzil)-pirimidin előállítása 12,1 g izocitozin. 27 g 2,6-dimetoxi-4-dimetilaminametilfenoil-hidroklorid, 5,9 g nátrium-metilát és 110 ml etilénglikol elegyét 2 óra hosszat hevítjük 150 C° hőmérsékleten. Az oldaton keresztül nitrogént vezetünk és a fejlődő dimetilamint savban felfogjuk. Az elméleti dimetilamin-mennyiiség kb. 90%-ának felfogása után a reakciót megszakítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. A képződött csapadékot elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk, majd megszárítjuk. A kapott szilárd terméket forró etanollal többször extraháljuk. Az etanolos kivonatból lehűtés során kristályos csapadék válik ki: a kapott csapadékot egyesítjük. Ezt a terméket azután híg sósavval extraháljuk. A savas oldat semlegesítésekor világosszürke szilárd termék válik ki; ezt kevés etilénglikol-dimetilétert tartalmazó etanolból többször átkristályosítjuk, majd aceton és víz 60 :40 arányú elegyéből kristályosítjuk át a terméket. Az így kapott 2-amino~4-hidro'xi-5-(3',5'-dimetoxi-4'-hidroxibenzil)-pirimidin-hidrát 150 C°-on zsugorodik és habossá válik. Ezt a terméket azután az 1. példában leírthoz hasonló módon metiljodiddal metilezzük, ily módon 2-amino-4-hidroxi-5-(3',4',5'-trimetoxibenzil)-pírimidint kapunk, amelyet a B. Roth, E.A. Falco, G.H. Hitohings és S.R.M. Bushby (J. Med. Pharm. Chem. 5, 1103, 1962) által leírt módszerrel klórozunk és aminálunk és így 2,4-diarnino-5-(3',4',5-trimetoxibenzil)-pirimidint kapunk. Ez a termék 197—199 C°-on olvad és minden szempontból azonosnak bizonyul az 1. példa szerinti eljárás termékével. 3. példa: 5-(3\5'-dimetoxi-4'-hidroxibenzil)-uracil előállítása 22,4 g uracil, 49,5 g 2,6-dimetoxi-4-dimetilamino-imetilfenol-ihidroklorid, 11,9 g nátrium-metilát és 300 ml etilénglikol elegyét nitrogén-légkörben 4 óra hosszat hevítjük 150 C° hőmérsékleten. Az oldószer főtömegét vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etanollal felvesszük, tömény sósavval semlegesítjük és éter feleslegébe öntjük. A kapott fehéres színű csapadékot elkülönítjük és etilénglikol-dimetiléterből történő átkristályosítással tisztítjuk. Az így kapott 5-(3',5'-dimetoxi-4'-hidroxibenzil)-uracil 241—242 C°-on bomlás közben olvad. 4. példa: 2,4,6-triamino-5-(3',5'-^dimetoxi-4'-hidroxibenzil)-pirimidin előállítása 2,5 g 2,4,6-triaimino-pirimidin, 4,95 g 2,6-dimetoxi-4-dimetilaminometilf enol-hidr oklorid, 1,1 g nátrium^metilát és 70 ml etilénglikol elegyét nitrogén-légkörben 2 óra hosszat hevítjük 150 Cc hőmérsékletű olajfürdőben. Ez idő alatt az elméleti mennyiség 92%-át meghaladó menynyiségű dimetilaimin fejlődik a reakcióelegyből. Az oldatból fehér csapadék válik ki. Lehűtés után ezt a csapadékot elkülönítjük és vízzel alaposan mossuk. Ezután dimetilformamidból átkristályosítjuk a terméket, majd annak etanolos oldatához egyenértékű mennyiségű tömény sósavat adva, hidrokloriddá alakítjuk át a vegyületet és az oldathoz kevés étert is adunk. A levált hidrokloridot etilénglikol-dietiléter és éter elegyéből átkristályosítjuk. A fehér színű termék alakjaiban kapott 2,4,6-triamino-5-(3',5, -diimetox l i-4'-hidroxibenzil)-pirimidin-hidroklorid 287—289 C°-on bomlik. 5. példa: 5-(3',5'-dimetoxi-4'-hidroxibenzil)-6--metiluracil előállítása 6-metiluracilt a 3. példában leírthoz hasonló módon kezelünk és így 5-(3',5'-dimetoxi-4'-hidroxibenzil)-6-metil-uracilt kapunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
