155898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 19-nor-androsztán-sorozatba tartozó 15,16béta-metilénszteroidok előállítására
155898 elektrolitsók jelenlétében végzett elektrolitikus redukálás is megfelel. Az elektrolíziskor oldószerként előnyösen felhasználhatók a primer, szekunder vagy tercier alkilaminok, valamint a több aminö-csoporttal rendelkező alifás aminők is. Különösen előnyös a metilamin, az etilamin és az etiléndiamin. Egyes esetekben előnyös egyéb inert oldószerek, például éterek, így. tetrahidrofurán hozzáadása a felhasznált szteroid oldhatóságának növelése céljából. Elektrolitsóként olyan sók használhatók előnyösen, amelyek jól disszociálnak az alkalmazott oldószerekben vagy oldószerelegyekben. Különösen előnyösek az alkáli- és földalkálifémhalogenidek. A kémiai vagy elektrolitikus redukcióval kapott zJ2 > 5 < 10 >-3-metilétereket azután erős savakkal a megfelelő 19-nor-J4 -3-ketoszteroidokká hidrolizáljuk. A 17a^hidrogén-17/?-hidroxil-csopartnak az adott esetben kívánt 17a--alkil-17/?-hidroxil-csoporttá való átalakítását például az 1117 573 számú német szabadalomban ismertetett módszerrel végezhetjük úgy, hogy először a 3-as helyzetű keto-csoportot védjük, előnyösen ketalizálással, majd a 17-es helyzetű hidroxi-csoportot oxidáljuk, előnyösen ciklohexanonnal alumíniumizopropilát jelenlétében, majd a kapott 17-ketont ismert módon grignardozzuk, és végül a védő ketál-csoportot eltávolítjuk. A 17-keton etinilezését az 1096 354 számú német szabadalmi leírásban ismertetett eljárással végezhetjük. E módszer szerint a 17-ketont megfelelő oldószerben acetilénnel és alkálifémmel reagáltatjuk tercier alkohol jelenlété-5 ben, megnövelt nyomáson. E reakció nem teszi szükségessé a zl4 -telítetlen 3-keto-csoport védelmét. Megfelelő oldószerek például az éterek, így a dietiléter, a tetrahidrofurán és a dioxán. lü Tercier alkoholként megemlítjük például a terc.butil- és a terc.amilalkohölt, amelyek szintén előnyösen felhasználhatók. A találmány szerinti eljárással előállított új 15 termékek erős anaboliás hatékonysággal, és egyidejűleg a kívánt anaboliás hatás és a nem-kívánatos androgen mellékhatás különösen kedvező megoszlásával tűnnek ki, amit az alábbi táblázat is bizonyít a 15,16/?-metilén-19-20 -nor-zJ4 -androsztén-17/?-ol^3-on-17acetát (III) példáján, összehasonlítva a standard anyagként ismert tesztoszteronpropionáttal (I) és a kereskedelmileg kapható l-metil-Z^-öa-androsztén-17/?-ol-3-on-17-acetáttal (II). A táblázatban 25 megadott kísérleti eredményeket kasztrált hím patkányokon tapasztaltuk a szokásos anabol/ /androgen próba során szubkután adagolásnál, ahol összehasonlító értékként azt a dózist határoztuk meg, amelynek segítségével lagalább 3G 50 mg pro 100 g patkány levator-ani súly (anaboliás hatás) érhető el; az androgen hatás mértékeként, az ehhez tartozó ondóhólyagsúlyt vettük 100 g patkányra vonatkoztatva. Táblázat Anyag Dózis mg Lev. ani-súly mg Ondóhólyag súly mg I Tesztoszteronpropionát II l-Metil-^-Sö-androsztén-n/J-ol-S-on-17-acetát III IS^e^-Metilén-ie-nor-z^-androsztén-17y?-ol-3-on-17-acetát A savmaradékban hosszú szénlánccal rendelkező észterek a fentieken túlmenően azzal az értékes tulajdonsággal bírnak, hogy a megadott hatást elnyújtottan biztosítják. Az említett szubkután hatékonyság mellett a találmány szerinti eljárással nyert új vegyületek erős orális anaboliás hatékonyságot is mutatnak, még nagy adagok esetén is gyakorlatilag elhanyagolható androgen mellékhatással. Például a 15,16/?-metilén-19-nor-zl/l-androsztén-17/?-ol-3-on-17-acetát a levator-ani/ondóhólyag-próbában kétszer olyan hatékony, mint az összehasonlító anyagként használatos 17«-metiltesztoszteron, anélkül, hogy azt a káros mellékhatást mutatná •— különösen a májra —, amellyel a 17or-helyzetben alkilezett szteroidok rendelkeznek. Rendkívül meglepő az orális adagolás esetén mutatkozó erős anaboliás hatékonyság, mert a szakmai körökben uralkodó felfogás szerint a szekunder 17-hidr-1 1 0,3 56 51 57 529 371 107 oxi-csoporttal rendelkező vegyületek esetében ilyen adagolási mód erős hatásveszteséget kelv-ns hogy okozzon oxidatív lebontás következ-50 tében. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a gyógyszerészetben ismert és szokásos hordozóanyagokkal és egyélb adalék-55 anyagokkal együtt felhasználhatók anaboliás hatékonyságú gyógyszerek előállítására. Megfelelő kiszerelési formák példáiként megemlítjük az olajos oldatokat ampullákban intramuszkuláris injekciókhoz. Orális felhasználás-60 ra többek között tabletták, kapszulák, pirulák, drazsék, granulátumok, szuszpenziók és oldatok jönnek számításba. A találmány szerinti eljárást közelebbről 65 az alábbi példák segítségével világítjuk meg. 9
