155881. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nikotinsav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTAKSASÄG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1967. I. 28. (RO—434) Franciaországi elsőbbsége: 1966. I. 28. Közzététel napja: 1968. VII. 25. Megjelent: 1969. X. 15. 155881 \ *• Szabadalmi osztály: 12 q 14—31; 12 p 1—5 Nemzetközi osztály: C 07 d2 ; C 07 d4 Decimái osztályozás: Feltaláló: Clemence Francois kutatómérnök, Sarcelles-LochereSi Franciaország Tulajdonos: Roussel Uclaf cég, Párizs, Franciaország Eljárás nikotinsav-származékok előállítására A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új nikotinsav-származékok — ahol R hidrogénatomot vagy pedig metil-, etil- vagy propilgyököt jelent — előállítására. 5 Az I általános képletű új nikotinsav-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, Ezek a vegyületek, amelyek közül különösen a 4-metil-eszkuletin-6,7-dinikotinát tűnik ki, 10 különösen hipolipémiás és hipokolesztermémiás aktivitással rendelkeznek, és ez az aktivitás jelentősen különbözik az egyéb ismert nikotinsav-származékoikétól. Ismeretes, hogy a nikotinsavnak jólismert 15 vitamin-hatása (anti-pellagra hatás) és közvetlen vazodilatációs hatása van. Ezenkívül megnövelt dózisok esetén hipolipémiás hatással bír és a lipid szérumra derítő hatást gyakorol [ld. Fontenot R., Proceed. Soc. Exp. Biol. (1965) 119 20 (4), 1053. oldal]. Ezt a tulajdonságot azonban eddig terápiásán nem tudták felhasználni, mert egészen kis adagok esetén azt egy nagyon intenzív vazodilatációs hatás előzi meg, amely az egész arc- és nyaktájat sújtja. Ezt a hatást 25 viszketési inger és égető érzés kíséri. Ennek alapján ennek az anyagnak a gyógyászati alkalmazhatóságát kétségbe vonták. A nikotinsav különféle olyan észtereit is aL-kalmazták a gyógyászatban, mint az etilnikoti- 3c nát vagy a tetrahidrofurfurilnikotinát. Ezek a vegyületek lényegében vazodilatátorok. A megfelelő alkohol, ß-piridilmetanol is, mint vazodilatációs anyag jött számításba. A találmány szerinti eljárással előállított új nikotinsav-származékok az első olyan vegyületek, amelyek legalább ugyanolyan mértékű hipolipémiás hatást mutatnak, mint a nikotinsav, azonban mind kísérleti állatok esetén, mind az embergyógyászatban gyakorlatilag mentesek az arcra gyakorolt olyan vazodilatációs hatástól, amelyet kipirulás jellemez. Az új származékok mutatják tehát első ízben az elválást a nikotinsav lipotrop hatása és perifériás vazodilatációs hatása között. A nem kívánatos mellékhatásnak ez a megszűnése valószínűleg a nikotinsavnak meghatározott típusú fenolmolekulával való észterezésére vezethető vissza. Valószínű, hogy a szervezetben a fenoldinikotinát molekula valami módon lebomlik, s így nem képződik a piridin-vegyület, amely a vazodilatációs hatásért felelős. A nikotinsav tulajdonságainak az elválása a nikotinsavésztereknek arra az osztályára korlátozódik, amelyet a találmány szerin+ i módon állítunk elő, mert a 6,7-dihidroxi-kumarin dinikotinátja ezzel ellentétben erős vazodilatációs hatással rendelkezik (vö. Arzeimittelforschung 1965, 15, 1416 old.). Ezért szükségesnek látszik, 155881
