155858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-aroil-3-indolil)-alifás-karbonsav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1964. VII. 07. (ME—655) Amerikai Egyesült Allamiok-beli elsőbbsége: 1963. VII. 15. Közzététel napja: 1966. II. 22. Megjelent: 1969. X. 15. 155858 ( * / '9/5i'tri» Szabadalmi osztály: 12 p 1—5 Nemzetközi osztály: C 07 d9 Decimái osztályozás: Feltalálók: Gal George vegyész, Summit, Sletzinger Meyer vegyész, North Plainfield, (New Jersey), Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck & CO. Inc. cég, Rahway (New Jersey), Amerikai Egyesült Államok Eljárás «-(l-aroil-3-indolil)-alifás-karbonsav-származékok előállítására A találmány tárgyát új eljárás képezi a nitrogénatomon helyettesített í(indolil-l3)-rövidszénláncú-alifás karbonsavak előállítására. Közelebbről megjelölve, a találmány tárgyát a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelű vegyületek előállítási eljárása képezi; e képletben: RL monociklusos vagy legfeljebb két kondenzált gyűrűt tartalmazó, adott esetben helyettesített aromás acilgyököt, R2 rövidszénláncú alkilgyököt, R3 hidrogénatomot vagy rövidszénlánoú alkilgyököt, R4 hidrogénatomot, alkil-gyököt, Rg hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, di-rövidszénláncú alkil)-amino-, morfohnil-, pirrolidinil- vagy piperazmil-gyököt képvisel. Az (I) általános képletnek megfelelő {i-aroilill. heteroaroil-indolil-3)-rövidszénlánoú-alifás karbonsavak nagyfokú gyulladásgátló hatást mutatnak. Az ilyen vegyületek tehát értékes gyógyszerek az arthritis, bőrgyógyászati kóros állapotok és hasonló, gyulladásgátló szerekkel kezelhető betegségek gyógykezelésére. Az ,a^(indo'liP3)-alifás karbonsavaknak a nitrogénatomon,, az 1-helyzetben történő helyettesítése esetén az acilezést megelőzően anionképzésre van szükség. Az indol- és, helyettesített indol-vegyületek. esetében az anion-képie 15 20 30 zés a szokásos bázisos reakciókörülmények között nem hajtható végre, ezért a nátriumsót nátriumhidrid segítségével hozzák létre. Emellett a karbonsavat— amint ez a fenti képletből kitűnik — átmenetileg védeni kell, hogy megelőzzük anhidrid képzését az aicilezőszerrel. Ezt a megvédést pl. oly módon valósíthatjuk meg, hogy az acilezés előtt a karbonsav-csoportot terc. butilészterré alakítjuk. A megvédés másik lehetséges módja, hogy benzilésztert képezünk, amely azután redukálással elbontható. Az észter utólagos hidrolízise esetén savas hidrolízist kell lefolytatni, minthogy bázisos közegben a rátrogénatomra vitt 1-aroil- ill. 1--heteroaroil-csoport is könnyen hidrolitos lehasítást szenved. Azt találtuk, hogy az 1-helyzetű nitrogénatomon az anion-képzés vizes bázisos közegben, nátriumhidrid alkalmazása nélkül is könnyen végbemegy, ha az Gw(indoliU3)-alifás karbonsavak 2,!3-dihidro-származékait alkalmazzuk erre a célra. Azt találtuk továb'bá, hogy ennek az indolin-vegyületnek a hidrogénezett állapota következtében az acilszármazék bázisos körülmények között is kellő mértékben stabil. Emellett a karbonsav-csoport megvédése feleslegessé válik, minthogy a sav nátriumsója képződik ilyen reakciókörülmények között és ez eléggé stabil ahhoz, hogy meggátolja az aroil-anhidrid képződését. 155858
