155831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-4-(4-dimetilamino-1-metilbutilamino)-kinolin és foszforsavas sója előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1968. V. 03. (JE—310) Közzététel napja: 1968. X. 22. Megjelent: 1969. X. 15. 155831 ^^•ti^x Szabadalmi osztály: 12 p 1—5 Nemzetközi osztály: C 07 d Decimái osztályozás: Jeszenszky Andor oki. vegyészmérnök és Halmos József vegyésztechnikus, Budapest Eljárás 7-klór-4-(4-dietilamino-l-metilbutilamiiio)-kinolin és foszforsavas sója előállítására A találmány tárgya eljárás 7-klór-4-(4-dietilamino-l-metilbutilamino^kdnolin, továbbá nagy tisztasági fokú foszforsavas sójának előállítására. Az 1940-es évek óta — amikor rájöttek arra, hogy a 4-ai mino-kinolin-iSzármazékok nagy része jelentős gyógyászalti hatással rendelkezik —• ezen származékok fontossága egyre emelkedett. A csoport egyik legjelentősebb képviselője a 7-(klór-4-(4-dietit lamino-l-metilbutilamino)-kinolin-difoszfát, ismertebb nevén chloroquin, a malária hatásos gyógyszere. Előállítására két fő út ismeretes: az egyik — bonyolultabb — szintézis-út 7-klór-tetrahidro-ketokinolint alkalmaz, a másik pedig 4,7-diklórkinolinból indul ki. Utóbbi eljárásnál 4,7-diklórkinölint 4-diietilamino-l~metäl-butil-l-aminnal reagáltatnak. A kondenzációt 160—170 C°on végzik, és 1 mól kinolin-Kzárroazékra 2,2 mól amint, tehát 1,2 mól amin-felesleget alkalmaznak. A nyert kondenzátumot körülményes tisztításnak vetik alá, majd etanolban foszíorsavas sót képeznek, amit kristályosítással tovább tisztítanak [J. Am. Chem. Soc. 68, 1214—1216 (1946)]. A módszer javításait jelentette, hogy fenolos közegben végezték el a kondenzációt. Előnye, hogy valami vei alacsonyabb hőmérséklet is (140 C°) elegendő a reakcióhoz, és csökkenthető a szükséges primer amin felesleg. [J. Am. Chem. Soc. 68, 1208—1213 (1946); J. Am. Chem. Soc. 68, 1225—1229 (1946); J. Am. Chem. Soc. 69, 371—374 (1947); J. Am. Chem. Soc. 73, 5 2623—2626 (1951)]. A kisebb felesleg következtében nean szükséges az amin visszanyerése foiszfátképzés előtt, ezért megkísérelték a nyers kondenzátumból közvetlenül elvégezni a sóképzést. [Ind. Eng. Chem. 41, 654—662 (1949)]. 10 A termelés azonban, bár a foszforsavas sóképzés anyalúgjából a benne maradt chloroquint újabb művelettel visszakapják, csak kb. 65%-os. A módszer hátránya, hogy még így is alacsonyabb a hozam, másrészt a termék igen 15 szennyezett, ezért többszörös tisztítás szükséges a ma már igen szigorú gyógyszerkönyvi előírások teljesítéséhez. Különösen zavaró a fenol jelenléte, mert ennek mérgező volta miatt a kondenzációs termeiket még a foszfor-20 savas sóvá alalkítás előtt körülményes és nehézkes tisztítási eljárásnak kell alávetni, hogy a végtermék fenolt még nyomokban se tartalmazzon. A kondenzációs reakciót ismételten vizsgál-25 va azt a meglepő észrevételt tettük, hogy ennek hozama nemcsak hogy nem csökken, hanem lényegesen emelkedik is, ha nagymennyiségű fenol helyett a 4,7^diklórkinolin és a 4--dietüamino-l-metil4>utilamin kondenzációját 30 fenolos vagy alkoholos hidroxilcsoportot, vagy 155831
