155829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidinek előállítására
3 155829 4 tiokarbamidot vagy tiociánsavat célszerűen kis feleslegben alkalmazzuk. A reakciónál alkalmazott hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és elsősorban attól függ, hogy tiociánsavat - vagy tiokarbamidót alkalmazunk és az R' és R" szubsztituenisek helyén milyen csoportok vannak. így ,a tiociánsavas gyűrűzárás már szobahőmérsékleten lejátszódik, míg tiokarbamid esetében magasabb hőmérsékletre van szükség. A legjobb eredményeket általában oly módon kapjuk, hogy a hőmérsékletet kezdeti 5—00 perces időtartamon át —10 és 50 C° között tartjuk, majd 60—180 C°ra. emeljük éspedig tiocdánsav alkalmazása esetén 74—5, előnyösen 1 / i — 3. órán át és tiokarbamid esetén előnyösen 2—4 órán keresztül. Magasabb és alacsonyabb hőmérsékletek is alkalmazhatók. Az eljárásnál egy közbenső terméket izoláltunk és annak előrebocsátása mellett, hogy nem kívánjuk magunkat elméletek áltial korlátozni, közöljük, hogy feltételezésünk szerint a reakció két lépésben játszódik le. Az első lépésben közbenső só képződik, mely tiokarbamid alkalmazása esetén izotiurónium-só (lásd1 : 1. példa A módszer), míg tiociánsav-reagens esetében (R-CH-CH2 . : NH 2 -jCHR'-CHR"-SCJSr + SCN)— OH képletű tiocianát-só keletkezik. A második lépésben a közbenső termékként keletkező só tiazoaidm-gyűrűvé zárul. Az izotiuróniuim közbenső só kívánt esetben izolálható és a két lépés elkülönítve is elvégezhető, míg a tiocianát-só gyűrűzárása gyorsabb. A hőmérsékleti viszonyok lényegében olyanok, mintha a reakciót egy lépésben hajtatánk végre; (—-10) — 50 C°, célszerűen 5—&0 C°-os hőmérséklet és 5—60 perces reakcióidő alkalmazása előnyös az első, a sóképzéshez vezető lépésben. A második, gyűrűzárási lépésben 60—180 C°-os hőmérsékletei alkalmazunk; tiokarbamid kiindulási anyag esetén a hőmérsékletet előnyösen 80—120 C°-on tartjuk 2—4 órán keresztül, a reakció azonban magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is lejátszódik. Vizes vagy vizes-szerves oldősaeres közegben 120 C° felett a kitermelés már nem javul lényegesen. Azt találtuk tehát, hogy az (V) képletű vegyületek (mely képletben R, R' és R" jelentése a fent megadott) oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) képletű vegyületet (—10) és 50 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 5—30 C°-on .tiokarbaimiddal reagáltatunk. A reakció a fentiekben felsorolt oldószereikben, azaz vízben, vizes-szerves oldószeres közegben vagy szerves oldószerben a fentiekben felsorolt savak valamelyikének jelenlétében hajtható végre. Eljárásunk másik foganatosítási módja szerint valamely (V) képletű vegyületet 60—180 C°-os hőmérsékleten, előnyösen 80;—120 C°-on gyűrűzárásnak vetünk ahá. A gyűrűzárás kívánt esetben az izotiuróniumsó képződésénél használttól eltérő közegben, pl. 120—'180 C° közötti forrásponttal rendelkező szerves oldószerben, mint etilénglikolmonoacetátban is elvégezhető. A reakciót előnyösen egy lépésben végezzük el. Amennyiben a reakciónál nem a fent ismer-5 tetetjt, viszonylag erős savakat alkalmazzuk, úgy a savasságot oly módon kell beállítani, hogy a pH 1—3,6 legyen. A találmányunk •tárgyét képező eljárással előállított vegyületek az oldószerből só alakjában 10 beipárlással, kristályosítással vagy kiesapással izolálhatok. Azt találtuk, hagy a vegyületek tiociánsawal képezettt sói vízben és a legtöbb szerves oldószerben gyengén oldódnak. A tiociánsavas sók oly módon képezhetők, hogy a 15 reakcióban valamivel több minit két. ekvivalens tiociánsavat alkalmazunk [amennyiben a (III) képletű reagens tiociánsav], vagy a reakció befejeződése után az (I) képletű vegyület sójához 1 ekvivalens tiociánsavat adunk. A tioeianát ki-20 válik és könnyen elválasztható. Amennyiben e sót hidirokloriddá kívánjuk alakítani, úgy a tiocianátot szárítjuk és nem-vizes inert folyadékban, pl. izopropanolban szuszpendáljuk, majd száraz sósavval reagáltatjuk. A kapott hidro-25 klorid nagy tisztaságú. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint tehát a tiazolidin-vegyületet tioeianát formájában csapjuk ki. További módszer szerint a tiazolidin-vegyületet a vizes közegből bázis-képzés közben izoláljuk s0 oly módon, hogy az oldatot 10—13 pH értékre állítjuk be, a bázist vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel (pl. kloroform) extraháljuk, a vizet az extraktból eltávolítjuk és az extrakthoz hidrofil, az előző oldószerrel elegyedő második öl;'-5 dószert adunk (pl. etanol), majd száraz sósavval hidrokloridot képezünk és a tiazolidin-vegyület hidrokloridját elválasztjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok 40 (mely képletben R, R' és R" jelenítése a fent megadott) oly módon állíthatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R' és R" jelentése a fenlt megadott) poláros szerv« oldószer (pl. etanol vagy izopropanol) és előnyösen valamely, a közegben hidroxil-ionok leadására képes katalizátor (pl. víz vagy erős bázisok) jelenlétében, 50—150 C°os, előnyösen 90 C° és 130 C° közötti hőmérsékleten a közeg megfelelő egyensúlyi gőznyomásán valamely (VII) általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba (mely képletben R jelentése a fent megadott). A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek hasznos gyógyászati közbenső termékek, melyek gyűrűzárássai (VIII) képletű anitelimintikus hatású vegyületekké alakíthatók (mely képletben R, R' és R" jelentése a fent megadó íjt). A (VIII) képletű vegyületek 60 különösen előnyös képviselője a 6-Jlenil J 2,3,5,6--tetrahidroi| midazoi(2,l-b)tiazol. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a pél-65 dákra korlátoznánk. 2
