155823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán-származékok előállítására
155823 létű aldehidet alkálifémsóvá alakítunk, ezt a sót klóra cetonnal kezeljük és a terméket klórozzuk vagy brómozzuk- Az aldehidet alkálifémsóvá úgy alakítjuk át, hogy valamilyen alkálifémsóihidroxid kis szénatomszámú alkano- 5 los oldatával, pl. etanolos káliumhidroxiddal kezeljük. Az alkáliiénisónak klóracetonnal való reakcióját célszerűen közömbös szerves oldószerben, pl. kis szénatoimszámú alkanolban, mint etanolban valósítjuk meg. A termék klórozása JQ végett azt szulfurilkloriddal kezeljük vagy brómozása végett brómmal hozzuk reakcióba közömbös szerves oldószerben, pl. éterben vagy réz(II)-brO!middal hozzuk össze etüacetát és kloroform elegyében, vagy trimetilfemlammónium- 15 perbromiddal kezeljük tetrahidrofurános közegben. A (II) képletű halogénhidrint a (III) képletű atminnal célszerűen úgy reagáltatjuk, hogy a halogénhidrint legalább 1 mól amannál maga- 20 sabb hőmérsékleten, pl. 50—100 C°-on savmegkötőszer jelenlétében hevítjük. Alkalmas savmegkötőszérek pl. az alkálifémkárbonátok, a piridin vagy előnyösen a (III) képletű amin feleslege. Ez esetben a reakciót célszerűen a 25 (III) képletű amin legalább 2 móljával hajtjuk végre a (II) képletű halogénhidrin 1 móljára számítva. A reakcióelegyet célszerűen közömbös szerves oldószer jelenlétében, pl. etanol jelenlétében melegítjük. Azokban az esetekben, amikor nincs szükség arra, hogy a savmegkötőszert feloldjuk, nincs feltétlenül szükség oldószerre. A melegítést zárt edényben is végrehajthatjuk, ami különösen akkor előnyös, ha a (III) képletű knndulási anyagként könnyen illó amint használunk. A (IIa) képletű epoxidot a (III) képletű aminnal úgy reagáltathatjuk, hogy az epoxidot az aminnal pl. 50—100 C°-ra melegítjük. Az amint előnyösen feleslegben használjuk. A reakciót azonban közömbös szerves oldószerben, pl. benzolban, közönséges hőmérsékleten ós bórtrifluoridéterát jelenlétében is végrehajthatjuk. A (III) képletű aminként előnyösen izopropilamint használunk. 45 A (II) képletű halogénhidrin vagy a (Ha) képletű epoxid és a (III) képletű amin reakciójának terméke szűbsztituált (I) képletű 2-['2-i(kisszénatoimKzániúalMlJ-aminor-il-hidroxi-eltilJ-benzofurán. Adott esetben a termék melléktermék- 50 ként még a megfelelő 2-[l-"(kisszénatomszámúalkil)ámino^2-hidroxi-etil]^benzofuránt is tartalmazza. Ezt a mellékterméket a szokásos módszerekkel, pl. a bázisok vagy ezek savaddíciós sóinak fcromatografálásával vagy frakcionált 55 kristályosításával különítjük el. A kapott, 5-helyzetben klórral vagy brómmal szűbsztituált (I) képletű benzofuránok adott esetben végrehajtott katalitikus hidrogénezését célszerűen palládium-katalizátor, pl. palládium- 60 szén alkalmazásával, közönséges hőmérsékleten és nyomáson végezzük el. Előnyösnek bizonyult továbbá, ha a katalitikus hidrogénezést lúgos közegben, pl. * valamilyen alkálifémhidroxid, mint káliumhidroxid kis szénatomszámú alka- 65 25 nolos, mint metanolos oldatában végezzük el. Az 5-helyzetű R3 klór- vagy brómatom hidrogénezéssel végrehajtott eltávolítása után a folyamat megáll. Az (I) képletű vegyületek aszimetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek folytán sztereoizomér racemátot kapunk. Ezt a raoemátöt adott esetben ismert módon, pl. a sók frakcionált kristályosítása útján az optikai izomerekre bonthatjuk szét. Az (I) képletű benzofurán-származékok szervetlen savakkal, pl. sósavval, brómhidrogénnel, kénsavval, foszforsavval, valamint szerves savakkal, pl. ecetsavval, borikősavval, citromsavval, toluolszulfonsawal és hasonlókkal savaddíciós sókat adnak. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek erős ^-adrenergikus blokkoló hatást mutatnak. Ezért szívbetegségek, különösen szívaritmia és angina pectoris kezelésére használhatók. Az eljárás termékeit gyógyszerként alkalmazhatjuk, pl. gyógyászati készítmények alakjában, amelyek e termékeket az enterális, perkutan vagy parenterals adagolásra alkalmas gyógyászati szerves vagy szervetlen hordozókkal, pl. vízzel, zselatinnal, arabmézgával, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialMlénglikolakkal, vazelinnal stb. keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, drazsé, szuppozitórium, kapszula alakúak, félszilárdak, pl. kenőcsök, vagy folyadékok, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek, Adott esetben sterilizálva vannak és, illetve vagy segédanyagokat, mint konzerváló', stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, az ozmózisnyomás beállítására sókat vagy puffereket és még egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 1. példa: 13 g 5-bróm-2-i(2-klór-l-hidroxi-etil)^6,7,8,9--tetrahidronaftO'[l,2-b]furánt 24 óra hosszat viszszafolyatás közben 14,4 g {0,2:4 mól) izopropilaminnal és 100 ml etanollal melegítünk. Ezután az etanolt és ' az izopropilamin feleslegét lepároljuk és a maradékot éter és nátriumhidroxid oldat között eloszlatjuk. Az éteres réteget elválasztjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfáttail megszárítjuk. A megszárított oldatot leszűrjük és szárazra pároljuk. A kristályos maradékot petroléterből (forrástartomány: 60—80 C°) átkristélyosítjuk, amiikoris 4,7 g 5-bróm-)2^(2-izopropilamino-l-hidroxi-eti^-e^^jg-tetrahidro-niafto![l ,2-b],furánt kapunk sárgás kristályos por alakjában, olvadáspont 122—123 C°. A szabad bázis etanolos oldatát éteres sósavval kezeljük, amikor a megfelelő hidrofcloridot etanolos átkristályosítás után sárgás, 176—178 C°-on olvadó kristályok alakjában kapjuk. .2
