155822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-7-halogén-2,3-dihidro-5-fenil-1,4-benzodiazepinek előállítására

MAGYAR N ÉPKÖZT ARS AS ÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1967. I. 18. (HO—1004) Amerikai Egyesült Államdk-beli elsőbbsége: 1966. I. 19. Közzététel napja: 1968. X. 22. Megjelent: 1969. X. 15. 155822 Szabadalmi osztály: 12 p 6—10 Nemzetközi osztály: C 07 d, Decimái osztályozás: Feltalálók: Fryer Rodney Ian vegyész, North Caldwell, N. J., Reeder Earl vegyész, Nutley, N. J., Sterrabaoh Leo Henryk vegyész, Upper Montclair, N. J., Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: F. Hoffmann La-Roche & Co. Aktiengesellschaft cég, Basel, Svájc Eljárás l-metil-7-halogén-2,3-dihidro-5-fenil-l,4-benzodiazepinek előállítására Találmányunk tárgya új eljárás N^metil-l ,4--benzodiazepiinek előállítására. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható végtermékek l-metil-7-halogén-2,3--dihidro-5-fenil-l,4-benzodiazepinek)

melyek az 5 (I) általános képlettel jellemezhetők {mely képletben Rx jelentése klór- vagy hrómatom). Különösen előnyös az Rj helyén klóratomot tartalmazó (I) képletű vegyület. Az (I) képletű vegyületeket eddig az 1-hely- 10 zetben helyettesítetlen 7-'halogén-2,3-dihidro-5--fenil-lH-l,:4-benzod:iiazepinek metilezésével állították elő. Ezen eljárásnál az említett, 1-helyzetben helyettesítetlen vegyületek 1-nátrium-származékának elkészítésére és a nátriumsó 15 valamely alkilezőszerrel (pl. dimetilszulfát vagy : metiljodid) történő reagáltatására volt szükség. A fenti szintézis-módszer segítségével a kívánt, az l-helyzetben metilezett vegyületek — különösen nagy ianyagmennyiségek készítése esetén 20 — jó kitermeléssel nem állíthatók elő. Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű vegyületek magas kitermeléssel és nagy tisztaságban történő előállítására, mely eljárás segít- 25 ségével nagymennyiségű kiindulási anyag kényelmes módon történő felhasználására és reagáltatására nyílik lehetőség. A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű 30 vegyületet (mely képletben Rj jelentése az (I) képletnél megadott és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) valamely metilezőszerrel hozunk reakcióba és az ily módon nyert (III) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí és X jelentése a (II) képletnél megadott) ammóniával kezeljük. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint metilezőszerként lényegében formaldehidből és hangyasavból álló metilező-rendszert alkalmazunk. A (III) képletű vegyület ammóniás kezelésekor az (I) képletű vegyülethez vezető gyűrűzárás játszódik le. Az ammonolízist célszerűen inert szerves oldószer jelenlétében végezzük el. Oldószerként pl. kis szénatamszámú alkanolok, mint etanol; vagy éterek, mint dioxán, tetrahidroíurán, stb. alkalmazható. A (III) képletű vegyületek előállítását szolgáló reakciónál és az ezután következő, az (I) képletű vegyületek képződéséhez vezető lépésnél a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. E reakció-lépések szobahőmérsékleten, vagy ennél magasabb, illetve alacsonyabb hőfokon hajthatók végre. Előnyösen azonban oly módon járunk el, hogy az említett reakció-lépéseket melegítés közben, azaz magasabb hőmérsékleten végezzük el. A (III) képletű vegyületek ammóniás kezelésekor (VII) általános képletű közbenső termékek képződnek [mely képletben Rt jelentése az (I) képletnél 155822