155819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnásorba tartozó sztereidok előállítására
155819 Az (I) képletű vegyület etilidéntrifenilfoszforánnal alakítható a (II) képletű vegyületté, melyet bórhidrogénes, majd hidrogénperoxidos kezeléssel (III) képletű vegyületté alakítunk. A fenti „bórhidrogén" kifejezés olyan vegyületek- 5 re vonatkozók, melyek háromvegyértékű borból és hidrogénből álló "B—H 10 képletű, két szabad vegyértékkel rendelkező gyököt tartalmaznak. A fenti gyök pl. boránban {ezalatt a BH3 képletű vegyület bármely for- 15 mája értendő, pl. maga a borán, diborán, valamely borán-komplex), továbbá kis szénatomszámú alkil-boránokban vagy di-kis-szénatomszámú alkil-boránokban szerepel. Az (I) — <II) — (III) reakciósorozat kiindulási 20 anyagaként felhasznált, 17-oxo-szteroidök a 17--oxo-csoporton kívül esetlég jelenlevő egyéb oxo-csoportokat az etilidéntrifenilföszforános kezelés előtt meg kell védeni. A kiindulási anyagként szolgáló 17-oxo-szte- 25 roidvegyületekben levő kettőskötéseket (pl. a C2 —C 3 vagy C 6 —C 7 kettőskötés) a bórhidrogén-hidrogénperoxidos kezelés hidratálás közben megtámadja, ez azonban a hidroxietil-oldallánc kívánt bevitelét nem befolyásolja. A kapott vég- so termékek a gyűrűben egy hidroxi-szubsztituenst tartalmaznak. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint kiindulási anyagként nem-olefines, karbociklikus, 17-oxo-szteroidokat alkalmazunk. 35 Az „olefines" kifejezés a fentiek szerint két szénatom közötti, nem-aromás teli tétlenséget jelent. A „nem-olefines" kifejezésen teljesen telített és aromásán telítetlen szteroidok (pl. aro- 40 más A-gyűrűvel) értendők. Minthogy a karbonil-csoportot tartalmazó szubsztituenseket (pl. karboxil-csoportok, észterek, amidok, alkanoilcsoportok) és a nitrileket a találmányunk szerinti borános kezelés megtámadná, célszerűen 45 olyan, az androsztán-^sorba tartozó 17-oxo-szteroidokat alkalmaztunk kiindulási anyagként, melyek a fenti helyettesítőket nem tartalmazzák. Egyéb, a farmakológiailag aktív szteroidokban előforduló szubsztituensek jelenléte 50 esetén, melyek a reakcióban változatlanok maradnak (pl. kis szénatomszámú alkíl-, halogén-, hidroxi-, éter-esoportok, mint pl. kis szénatomszámú alkoxi- és tetrahidrapiraniloxi-csoport) eljárásunk természetesen minden további nél- 55 kül alkalmazható. A kiindulási anyagként felhasznált, karbociklikus 17-oxo-szteroid tehát számos szubsztituenst tartalmazhat anélkül, hogy a helyettesítők az eljárást befolyásolnák, vagy maguk változást szenvednének. A molekula pl. 60 az 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 18 és/vagy: 10 helyen kis szénatomszámú alkil-, hidroxi-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy tetrahidropiraniloxi-csoportokat vagy halogénatomokat tartalmazhat. 65 A 17-oxo-csoporton kívül jelenlevő egyéb oxo-csoportokat — mint már fent közöltük — az etilidénfenilfoszforános kezelés előtt meg kell védeni. Az ilyen oxo-csoportokat célszerűen már kezdetben megvédjük és az egész reakciósorozatban védett állapotban tartjuk, és csak a kívánt 17^-pregnán-rsorba tartozó 20-hidtroxi-szteroid előállítása után regeneráljuk. A védőcsoport másrészt kívánt esetben az etilidéntrifenilföszforános kezelés után, azaz a (II) képlet szerinti zJ17(20)-szteroid előállítása után lehasítható. A védőcsoport bevitele és lehasítása önmagában ismert módon történhet. Eljárhatunk oly módon, hogy a nem 17-helyen levő oxo-csoportot szelektíven hidroxi-tcsoporttá redukáljuk. Az oxo-csoportak kívánt esetben szokásos oxídálószerekkel (pl. krómtrioxiddal savas közegben, mint jégecetben) regenerálhatok. A találmányunk szerinti eljárással kialakított 20-hidroxi-szubsztituens kívánt esetben az oxidációval egyidejűleg 20-oxo-csoporttá alakítható. A 17--helytől eltérő helyzetben levő oxo-csoportok ketál-képzés útján is megvédhetők, pl. oly módon, hogy az oxo-csoportot kis szénatomszámú alkándiollal való reakcióval kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoporttá alakítjuk, melyet végül kívánt esetben önmagában ismert módon eltávolítunk. A regenerálást ez esetben pl. enyhe savas hidrolízissel végezhetjük el, mikoris a kívánt oxo-csoportot visszakapjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás első lépése szerint a karbociklikus 17-oxo-szteroidot — melyben a nem 174ielyzetben levő oxo-csoportok védettek — etilidéntrifenilfoszforánnial a (II) képletű zí17< 20 >-pregnénné alakítjuk. A reakciót előnyösen semleges, nem-ketonos, szerves oldószerben végezzük el. Oldószerként pl. éterek (pl. Ms szénatomszámú alküéterek, mint dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán), aromás szénhidrogének (pl. benzol, xilol, kumol), dialkilalkanoilamidok (pl dimetilformamid vagy dimetilaeetamid) vagy dimetilszulfoxid alkalmazható. A reakciót előnyösen az etilidéntrifenilfoszforán készítésénél alkalmazott oldószerrel azonos közegben hajtjuk végre. Minthogy az etilidéntrifenilfoszforán képzését célszerűen dimetilszulfoxid jelenlétében végezzük el, ez utóbbi eljárásunk első lépésében előnyösen alkalmazható közegként. Az etilidéntrifenilfoszforán és 17-oxo-szteroid reakcióját célszerűen szobahőmérséklet és kb. 120 C° között' hőmérsékleten végezzük el, vagy alacsonyabb forráspontú reakcióelegy esetén annak forráspontján dolgozunk. Azt találtuk, hogy a reakciót előnyösen kb. 40—80 C°-os hőmérséklet-tartományban hatjhatjuk végre. A 40—60 C°-os hőmérséklet alkalmazása különösen előnyösnek bizonyult. A reakcióban résztvevő komponensek mennyisége nem döntő jelentőségű és bármelyik feleslegben is alkalmazható. Az etilidéntrifenilfoszforánt előnyösen moláris feleslegben alkalmazzuk. Különösen előnyösen járunk el oly módon, hogy 1 mól
