155805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás karbonsav-amidok előállítására

155805 bontássál előállíthatjuk a kívánt amidokat. A III. általános képletű vegyületek reakcióképes származékainak további típusát képviselik az olyan N.N'-dipiridil-fcarbodiimidek, melyek mindkét piridin-^gyűrűn az R2 meghatározásának megfelelően helyettesítve vannak, 5 s melyeket pl. a megfelelően helyettesített N,N'-dipiridil-tiokarbamid-«zármazékoknak ólomi(II)-oxiddal abszolút toluolban történő hevítésével, az oldószer folytonos ledesztilMlása közben állíthatunk elő. Az említett karbodiimi- 10 deket a II. általános képletű savakkal széndioxidáramban 200° körüli hőmérsékleten hevítve kapjuk a kívánt I. általános képletű amidokat. A II. általános képletű (6—14 szénatomos al- 15 kén- vagy alkapoliénsavak vagy ezek reakcióképes funkcionális származékai helyett kívánt esetben az említett savak telített brómaddiciós termékeit vagy ezek reakcióképes származékait reagáltathatjuk a III. általános képletű mag- 20 ban szubsztituált aminopiridinekkel, vagy magban szubsztituált alkilaminopiridinekkel vagy ezek reakcióképes származékaival és a 6—14 szénatomos polibrómzsírsavak így kapott amidjaiból ezután páros számú brómatomot ismert 25 módon debrómozással eltávolítunk. Mindkét reakciópartner reakcióképes funkcionális származékaként lényegében véve olyanok jönnek tekintetbe, melyeket az I. általános képletű vegyületek közvetlen előállításánál az 30 előbbiek során már megneveztünk, ez az amidok képzésénél alkalmazott reakciókörülményekre is vonatkozik. A debrómozást pl. a közbenső termékeknek etanolban cinkkel történő főzésével hajthatjuk végre. Az I. általános kép- 35 létű vegyületek előállítására szolgáló ezen kétlépéses eljárás bonyolultabbnak látszik, mint az előbb említett egylépéses eljárás. Mégis előnyös lehet, ha olyan alkén- vagy alkapoliénsavak amidjait kívánjuk előállítani, melyek ne- 40 hezen tisztíthatók, így pl. nehezen választhatók el az izomerektől és/vagy a homológoktól. Ilyen esetekben valamilyen tisztítási műveletet, pl. kristályosítást végezhetünk abban a fázisban, melyben a savak brómaddiciós vegyületek 45 formájában vannak, vagy pedig az ilyen brómaddiciós termékkel kapott dibróm- vagy polibrómalkánsav-helyettesített-piridilamidokat jobban lehet tisztítani, pl. átkristályosítással, mint az acilcsoportjáhan brómot nem tartalmazó vég- 50 terméket. Az utóbbi esetben a tisztítást úgy is elvégezhetjük, hogy az elsősorban említett eljárással előállított I. általános képletű alkénvagy alkapolién-amidokat brómmal addicionáljuk, az addíciós terméket kristályosítással 55 vagy egyéb szokásos módszerrel tisztítjuk, ezt követően debrómozzuk. Végül azokat az I. általános képletű amidokat, melyekben az R2 helyettesítő rövidszénláncú alkanoilamino-csoportot képvisel, úgy is 60 előállíthatjuk, hogy a IV. általános képletű amidokat — e képletben Rx—

CO— és R3 jelentése az I. képlet szerinti — rövidszénláncú alkanoil-gyök bevitelére alkalmas vegyülettel 65 reagáltatjuk. Az alkanoilezés, pl. acetilezés önmagában véve ismert módszerekkel történik, pl. valamely rövidszénláncú alkán&avhalogeniddel, vagy -anhidriddel történő reagáltatással szobahőmérsékleten, vagy mérsékelten felemelt hőmérsékleten. A reakciót szükséges esetben savmegkötőszer jelenlétében folytatjuk le. Ilyen pl. a piridin i(amely egyúttal reakcióközeg is lehet), vagy közömbös szerves oldószerben valamilyen .alkálikarbonát, vagy nátriumhidroxid valamilyen kétfázisú szerves-vizes rendszerben. A IV. általános képletű kiindulási anyagokat pl. a megfelelő nitropiridilamidok redukciójával állíthatjuk elő. Az utóbbiakat amino-nitro-piridinek aeilezésével nyerhetjük, az I. általános képletű vegyületek elsőnek említett előállítási eljárásával analóg módon. Há az említett amino-nitro-piridinekbe bevezetünk egy olyan védő csoportot, amely peptid-szintéziseknél szokásos, majd redukáljuk a nitroicsoportot, bevisszük az Rt—

CO— acilcsoportot az I. általános képletű vegyületek elsőnek megnevezett előállítási eljárásával analóg módon és a védőcsoportot ezt követően lehasítjuk, úgy ugyanabból az amino-nitro-piridiriből a IV. általános képletű kiindulási anyagot kapjuk, de az amidcsoport és az amino-gyök helyzete felcserélődött. Az I. általános képletű vegyületeket a már említett karbamid-addukttá pl. úgy alakítjuk át, hogy az I. általános képletű vegyületet metanolos karbamid-oldattal elegyítjük és a kicsapódott adduktot elkülönítjük. Az I. általános képletű vegyületeket a már ugyancsak említett savaddiciós sókká a szokásos módszerek segítségével alakíthatjuk át. Sóképzésre alkalmas savakként pl. a következőket említjük meg: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etándiszulfónsav, /?-hidiroxietánszuMonsav, ecetsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, fenileoetsav és mandulasav. Az I. általános képletű amidok és sóik virusbetegségek és neopláziák kezelésére alkalmas napi adagja 100—3000 mg átlagos testsúlyú felnőttek számára és ezen az intervallumon belül parenterális alkalmazás esetén általában kevesebb, mint perorális alkalmazásnál.' Az említett napi adagot célszerűen 50—500 mg hatóanyagot tartalmazó adagolási egységek formájában adjuk be, de alkalmazhatunk megfelelő mennyiségben olyan gyógyszerkészítményeket is, melyek nincsenek adagolási egységekbe kiszerelve. Ilyenek pl. a szirupok, a spray-k, aeroszolok, púderek és kenőcsök. A perorális alkalmazásra szolgáló és adagolási egységek formájában kiszerelt gyógyszerkészítmények előnyösen 10—90%-nyi mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot, nevezetesen valamely I. általános képletű amidot, vagy ennek gyógyszerészetileg elviselhető sóját. A készítmények előállítása céljából a hatóanyagot összekeverjük, pl. szilárd, por alakú hordozóanyagokkal: így laktózzal, szaccharózzal, szor-3