155762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-halogén-anilino)-1,3-diaza-ciklopentén-(2)-származékok előállítására
155762 1. Állatkísérletek . Kísérleti állatként uretánnal narkotizált házinyulakat használtunk, és ezek vérnyomását az artéria carotisból higanymanométerrel véresen mértük. Az anyagokat intravénásán fecskendeztük be. összehasonlító anyagként a guanetidin ismert vérnyomáscsökkentő szert alkalmaztuk. __ • , Alkalma- __ Terápiás R p ö Hatas t '. zott adag, LD 50 S ^ index = Rí R2 guaneta-guaJiettdin mg/kg LD 4 ám==1 =1 eg er oszlop 2—Cl 3—Cl 90 0,0111 142,5 12 800 2—Cl 4—CF3 48 0,0208 135,0 6 480 2—Br 5—Cl 25 0,0400 125,0 3 130 2—Cl 4—F 23 0,0435 .251,5 5 780 2—Br 4—Br 11 0,0908 117,5 1295 Guanetidin 1 1 470 470 2. Kísérletek . embereken A találmány szerint előállított anyagok vérnyomáscsökkentő hatása meglepetésszerűen nemcsak fokozott vérnyomású betegeken, hanem normális vérnyomása egészséges kísérleti egyéneken és csökkent vérnyomásúakon is kimutatható volt. Ezzel szemben a legtöbb terápiailag alkalmazott vérnyomáscsökkentő szernek vagy egyáltalán nincs hatása az utóbbi két csoportra, vagy csak rendkívüli túladagolás esetében hatnak. •".e A:•< találmány szerint előállított vegyületek közül'.: néhánynak ezenkívül esetenként különböző fokú, de a vérnyomáscsökkentőleg határos adagokban többnyire határozottan kimutatható nyugtató batá$a van. Így például 0,2 mg ; 2-(2,3-diklórfenifeamÍ!nC')-l,3-diazaciklo!pe.ntén- : -(2)-vel 5 óra hosszat tartó nyugtatást sikerült elérni, és 0,8—1,5 mg-os adagokkal ez a hatás több mint 24 óra hosszat tartott. Az anyagok hosiszánlíartó..alvást idéznek elő, amelyből azonban a kísérleti; egyén bármikor felébreszthető; ez jelentős előny a forgalomban lévő altatószerekkei, például, a barbiturátokkal szemben. A találmány értelmében a szóbanforgó vegyületek a 2-arilamino-r,3-diazaciklopeníének előállítására használatos eljárások szerint állíthatók élő.; Különösen beváltak a következők: '>•'' 1. Egy III általános képletű izotiuróniumsó — ebben a képletben Rí és R2 jelentése azonos a fent megadottal, R' rövidszénláncú alkilcsopörtot jelent, X pedig egy savnak* előnyösen egy hidrogérihalogenidnak az anionja — etiléndiaminnal való reagáltatása. A reakciót akár oldószer alkalmazásával, akár anélkül végrehajthatjuk; oldószer hozzáadása esetén a reakció ugyan kíméletesebben megy végbe, de a reakcióidő meghosszabbodik. •• A ' kiindulási anyagként szükséges III képletű megfelelő izotiuróniumsót szokásos módon, egy megfelelő helyettesített 2-halogén-anilinból ammóniumrodaniddal előállított tiokarbamid-származéknak (1. Houben-Weyl 9. kötet 887 oldal) egy alkilozószerrel, például alkilhalogeniddel vagy dialkilszulfáttal való hevítése ... útgán állíthatljuk elő. 2. Egy IV általános képletű tiokarbamidszármazéknák — ebben a képletben Rt és R 2 jelentése azonos a fent megadottal — etiléndiaminnal való reagáltatása. Ebben a változatban a két reagáló anyagot, .előnyösen vákuum-10 ban, együtt félhevítjük,; amikor is célszerűen az etiléndiamint feleslegben használjuk. A IV általános képletű tiokarbamidszármazék, mint már közöltük, egy megfelelő helyettesített 2-halogén-an:iTimból és ammóniumroda-15 nidból állítható elő. 3. A II általános képletű származékok előállításának további módszere egy megfelelő helyettesített V általános képletű N-fenil-N'-(/J-aminoetil)-kaxibamidnak vagy , -tiakarlbamidnak 20 — ebben a képletben Rí és, R2 jelentése azonos a fent megadottal, Y pedig oxigén- vagy kénatomot jelent — gyűrűzárása pirolízis útján. A szükséges kiindulási vegyületek egy fenil-25 izocianát^- vagy feniltioizocianát-származékának etiléndíaminnal való reagáltatása útján állíthatók elő a Journal of Organic Chemistry ben (24. kötet 181. oldal, 1959) közöltek értelmében. 30 4. Kiindulhatunk továbbá egy megfelelően helyettesített VI általános képletű fenilnitroguanidinból — ebben a képletben Rx és R 2 jelentése azonos a fent megadottal — ezt etiléndiaminnal vagy valamelyik sójával reagáltatva. 35 Ezt a reakciót előnyösen egy alkalmas oldószerben visszafolyató hűtő alatt való melegítéssel hajtjuk végre. A VI általános képletű nitroguanidinok a 40 megfelélő helyettesített anilinoknak N-metil-N-mtroso-N'-nitroguanidinnal való reagáltatása útján állíthatók elő, előnyösen egy poláris oldószerben szobahőmérséklet és a visszáfolyatás hőmérséklete között a Journal of the American 45 Chemical Societyban leírtak (69. kötet 3028-oldal, 1947) szerint. 5. Egy további előállítási eljárás egy VII általános képletű anilinnak — ebben a képlet1 50 ben R t és Rj jelentése azonos á fent megadottal — egy VIII általános képletű 2-álkilmerkaptoimidazolinnal való reagáltatásából áll *— az utóbbi képletben R' rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. A reakciót alkalmas öldószer-55 ben vagy anélkül hajthatjuk végre. Fontos, hogy a hőmérséklet elég magas legyen a képződő merkaptán lehasítására. Általában az ehhez szükséges hőmérséklet 100—0.50 C°. Egyes esetekben azonban előfordulhat, hogy a reakeió-60 keveréket egészen kb. 200 C°-ig fel kell hevíteni. , ' A kiindulási anyagokként szükséges 2-alkilmerkaptoimidazölinok ismert módon a megfelelő etiléntiokarbamidok alkilezésével állítha-65 tók elő (1. Organic Syntheses III, 394. oldal). 2
