155746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klórmetiazol stabilizálására és a stabilizált bázist tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

3 155746 4 teke. Ezenkívül a klórmetiazolnak sóvá való átalakítása nem javítja meg a készítmény szagát és ízét. Ennek a találmánynak a tárgya eljárás klórmetiazol stabilizálására abból a célból, hogy lényegesebb bomlás nélkül tárolni lehessen. A találmány felöleli a stabilizált klórmetiazolt tartalmazó gyógyszerkészítményeket is. A találmány szerinti eljárással egyszersmind sikerül olyan gyógyszerkészítményeket előállítani, amelyekiben a klórmetiazol kellemetlen szaga és íze nem érezhető. A találmány további előnye, hogy lehetőséget nyújt klórtmétiazolt tartalmazó gyógyszerkészítményeknek a lehető legkevesebb művelettel való elkészítésére. Azt taltuk, hogy a klórmeítiazol stabilizálható, ha belsőleg elkeverjük a klórmetiazolt oldani képes nem poláris és nem toxikus hordozóival. Ez a hordozó lehet egy hosszabb szénláncú alifás alkohol, hosszabb szénláncú zsírsav, egy rövidszénláncú alifás alkohol és egy hosszabb szénláncú zsírsav észtere, egy hosszabb szénláncú alifás alkohol és egy rövidszénláncú zsírsav észtere vagy egy hosszabb szénláncú alifás alkohol és egy hosszabb szénláncú zsírsav észtere, továbbá növényi vagy állati zsír vagy olaj, vagy egy ezekkel egyenértékű vegyület, valamint ilyen vegyületek keveréke. A klórmetiazolnak a hordozóban való oldhatósága csökken a hordozó molekulasúlyával. Például a ©0 súly% cetilmirisztátot (30 szénatom) tartalmazó fehérviasz feloldja a klórmetiazolt, ellenben a oettilsztearát (34 szénatom) tapasztalaltunk szerint csak kis mértékben oldja a klórmetiazolt. Alkohol vagy sav esetében előnyös, ha hordozó 14—22 szénatomot, észter esetében pedig előnyös, ha 14—30 szénatomot tartalmaz. Előnyös anyagok például a sztearilalkohol, az olajeav, a sztearinsav és földimogyoróolaj. A legelőnyösebbek közé tartoznak a földimogyoróolaj és az olajsav. A találmány szerinti stabilizált készítményekben kb. 85 súly% klónmetiazol (azaz kb. 15% nem poláris nem toxikus hordozó) tekinthető annak a határnak, amely fölött a bomlás üteme nem kívánatos mértékűvé válik. A legkisebb klórmeítiazol tartalom előnyösen kb. 20%, minthogy kisebb hatóanyag tartalom esetén a kellő terápiás hatás eléréséhez szükséges készítmény mennyisége túlságosan nagy lenne ahhoz, hogy be lehessen könnyen venni egyetlen adagban. Különösen alkalmasak a k|b. 30—70 súly% klórmetiazolt tartalmazó készítmények, ami megfelel kb. 70—30 súly% nem poláris nem toxikus hordozónak. A készítményekbe természetesen más gyógyszereket, továbbá a klórmetiazol stabilizálása szempontjából közömbös más anyagokat is belefoglalhatunk. Ilyen esetben a fent megadott százalékos arányok a klórmetiazol és a stabilizálószer összes súlyára vonatikoztartandók. A stabilizált klórmetiazol a gyógyszerkészítmények szokásos alakjaiban adható be, de elő-10 15 20 25 S5 40 45 50 55 60 65 nyös a stabilizált bázist vízben oldható zselatintokokba zárva beadni, kiküszöbölve ezáltal a klórmeítiazol szagát és ízét. Kitűnt, hogy a tokokban zárt bázis könnyebben felszívódik, mint az etándiszulfonát tabletta alakjában. Tokokba zárt klórmetiazol használata esetén a hatóanyag alkalmas mennyisége rendszerint kb. 350 mg bázis egy-egy adagban. A legnagyobb méretű tok, amely még könnyen lenyelhető, kb. 1000 mg-os. A készítmény ebben az esetben kb. 35 súly% klórmetiazolt tartalmaz, A következő példák szemléltetik a találmányt. 1. példa: 3200 g klórmetiazolt és 3200 g földimogyoróolajat összekeverünk egy rozsdamentes acél vagy egy üvegbélésű tartályban. Az oldatot egyenként 0,640 g keveréket tartalmazó lágy zselatintokokba töltjük. 2. példa: 1600 g klórmetiazol és 1600 g földimogyoróolaj keverékéhez 150 g promeitazm-hidrokl oridot adunk. A jól kevert szuszpenziót 0,160 g klórmetiazolt és 0,015 g prometazin-hidrokloridot tartalmazó lágy zselatintokdkba töltjük. Az alábbi táblázatban adatokat közlünk a klórmetiazolnak és a klórmetiazol és egyes hordozók különféle mennyiségei keverékének 70 C°-on végbemenő bomlásáról. A bomlást az ionos klórtartalomból számítottuk ki (1 mg Cl— megfelel a bázis 0,9%-a elbomlásának). Klór-Bomlás, % rneti-Hordozó azol-100 óra 170 óra tartalo'm után után súly<% Nincs (számos kísérlet) 100 8—20 14—24 Poiietilénglikol 4000 25 3,6 50 8,2 75 11,0 Glicerin (poláris oldószer) 25 30 50 34 75 22 Földimogyoró 25 0,9 (A kísérlet) 50 2,7 75 3 (B kísérlet) 25 <0,7 <0,7 50 0,7 1,5 75 3,7 6,1 Nincs 100 9,5 16,5 Polietilén-(20)-szorbitánmonjölaurát 25 4,2 5,8 50 5,4 10,0 75 7,0 17 2