155645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amorf klóramfenikol-palmitát előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI ItKIl*M9 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1967. VI. 01. (BO—1086) Közzététel napja: 1968. VIII. 27. Megjelent: 1970. II. 16. 7T&; Tv«öt.WK Szabadalmi osztály: 12 o 1—4 Nemzetközi osztály: C07c4 Decimái osztályozás: Feltalálók: Boros Kálmán gyógyszervegyész-szakmérnök, 30%, Résey Ferenc vegyészmérnök, 30%, Orbán István vegyészmérnök, 20%, Alföldi Ilona vegyésztechnikus, 20%, Budapest Tulajdonos: Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár, Budapest Eljárás amorf klóramfenikol-palmitát előállítására A találmány íztelen, jól rezorbeálható, tiszta amorf klóramfenikol-palmitát előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy a klóramfenikol, kémiai nevén D(+)-treo-l-p-nitrofenil-2-diklóracetamido- 5 -1,2-propándiol keserű íze miatt orálisan, különösen a főként a gyermekgyógyászatban használatos szirup alakjában való beadásra nem alkalmas. Ilyen célokra a klóramfenikol 3-helyzetű hidroxilcsoportjának palmitoilezése útján előállí- 10 tott íztelen klóramfenikol-palmitátot szokták alkalmazni, amely azonban ebben az alakban fiziológiásán nem aktív és hatását csak olymódon képes kifejteni, ha a gyomorban vagy a duodenumban hidrolízist szenved; ilymódon a klóram- 15 fenikol felszabadul és biztosítja a fiziológiai hatás eléréséhez szükséges vérszintet. A klóramfenikol-palmitát hatásosságát biztosító hidrolízis azonban a gyomorban ill. duodenumban fennálló fiziológiai körülmények között nem megy köny- 20 nyen végbe; a termék fizikai tulajdonságaitól, elsősorban kristályszerkezetétől és szemcseméretétől függ, hogy e hidrolízis milyen mértékben és milyen sebességgel megy végbe, sőt hogy egyáltalán bekövetkezik-e (vö. A. J. Glazko, W. A. 25 Dill, D. Kazenko, Antibiotics and Chemotherapy 8, 516, 1958; P. Braeckmann, Die Pharmazie, 1966, 757). A klóramfenikol-palmitát ipari előállítására az irodalomban ismertetett eljárások (pl. 2 662 906 30 sz. amerikai szab. leírás, 145 200 sz. magyar szab. leírás) termékeként a klóramfenikol-palmitát kristályos, ún. polimorf alakban keletkezik, mégpedig az előállítási körülményektől függően különböző szemcseméretű lapkristályok vagy tűkristályok alakjában. Hatásosság szempontjából a legkevésbé kedvező a lapkristályos klóramfenikol-palmitát, mert ez mji-nál kisebb szemcseméret esetén is csak kb. 45%-ban hidrolizál, míg 10 m[x-nál nagyobb szemcsenagyság esetén a hidrolízis már egyáltalán nem következik be és így az ilyen termék a szervezetben már egyáltalán nem szívódik fel. Kedvezőbbek a hidrolízis feltételei és így a felszívódás is az igen apró szemcséjű tűkristályos klóramfenikol-palmitát esetében, a legelőnyösebb tulajdonságokat azonban ebből a szempontból a teljesen hidrolizáló amorf, porszerű klóramfenikol-palmitát mutatja, amely azonban az ismert klóramfenikol-palmitát-előállítási eljárások esetében közvetlenül általában nem keletkezik, hanem csupán átcsapási művelettel állítható elő. Ilyen, amorf klóramfenikol-palmitátot eredményező átcsapási módszert ismertet pl. 5798/60 sz. alatt közzétett japán szabadalom, amely szerint a tiszta kristályos klóramfenikol-palmitátot izopropanolban oldják és az oldatot jégre öntik, amikor is a klóramfenikolpalmitát porszerű alakban csapódik ki az oldatból.. Ez az eljárás azonban csak teljesen tiszta,.a ke-155645