155597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-metil-3-hidroxi-4,5-diszubsztituált piridin-származékok előállítására

155597 5. példa Piridoxol-ciklusos-3,4-foszfát, majd piridoxin hidroklorid előállítása 3,0 g (0,020 mól) lent leírt módon készített 2-butén-l,4-diol-ciklusos-foszfát és 0,51 (0,004 mól) 4-metil-5-etoxi-oxazol keverékét lezárt üvegcsőben, 5 óra hosszat 150 C°-on melegítjük. Hűtés után a csövet kinyitjuk, és a keletkező piridoxol-ciklusos-3,4-foszfátot tartalmazó keveréket 25 ml 2n sósavban oldjuk, és visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk. Hűtés után az oldat pH-ját 20%-os nátriumhidroxid oldattal 7-re állítjuk be, és a foszfátokat szilárd kalciumklorid hozzáadásával lecsapjuk. Szűrés után az oldat pH-ját l-re állítjuk be koncentrált sósavval, és a vizes oldatot csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk. 0 C°-ra hűtve nyers Bß vitamin hidroklorid kristályosodik ki, ezt leszűrjük és minimális mennyiségű forró vízből átkristályosítjuk. így tiszta B6 vitamin hidrokloridot nyerünk, ezt az 1. példában ismertetett szokásos módon az olvadáspont és spektrum összehasonlításával azonosítjuk, 2-butén-l ,4-diol ciklusos foszfát előállítása Ciklusos-foszfát-észtert oly módon állítunk elő, hogy foszforoxiklorid abszolút piridinnel készített oldatát 0 C°-on 2-butén-l,4-diol abszolút piridinben készült oldatához adjuk lassú ütemben. A keveréket hagyjuk, hogy egy éjjelen át szobahőmérsékletre melegedjen, majd a kivált piridin hidrokloridot leszűrjük. A szűrletet 200 ml jeges vízbe öntjük, a piridin fő tömegét vákuumban ledesztilláljuk, és a maradék pH-ját vizes báriumhidroxidoldattal 10-re állítjuk be. A kivált báriumfoszfátot kiszűrjük, és a maradék piridint vákuumban ledesztilláljuk. Ezután a vizes oldatot H-alakú Dowex 50 ioncserélő gyanta oszlopon futtatjuk. Az eluátumot vákuumban szárazra pároljuk, és minimális mennyiségű vízből átkristályosítjuk. így 2-butén-l ,4-diol-ciklusos foszfátot nyerünk. 6. példa Piridoxol-ciklusos-3,4-butü-borát és piridoxin hidroklorid előállítása 4,2 g (0,025 mól) alább ismertetett módon előállított 2-butén-l ,4-diol-ciklusos-butil-borát és 0,64 g (0,005 mól) 4-metil-5-etoxi-oxazol keverékét üvegcsőbe forrasztjuk, és olajfürdőben 4 óra hosszat, 150 C°-on melegítjük. A csövet ezután lehűtjük, és a keletkező piridoxol-ciklusos-3,4-butil-borátot tartalmazó oldatot 200 ml 7n metanolos hidrogénkloridban oldjuk. A trimetilborátot és metanolt atmoszféra nyomáson kidesztilláljuk. Amikor a lombikban a hőmérséklet hirtelen emelkedni kezd, a nyomást 5 Hgmm-re csökkentjük és kidesztilláljuk a butanolt és a reagálatlan 2-butén-l,4-diolt, illékony anyagtól mentes maradékot kapunk, amelyet vízből kristályosítunk át. Ily módon az 1. példában jellemzett B6

vitamin hidrokloridot nyerünk. 2-butén-l, 4-diol-ciklusos-butil-borát tása előállí-1 mól 2-butén-l,4-diol és 4 rész hexán száraz-5 jég-aceton fürdővel —10 C°-on tartott keverékéhez 1 mól bórtrikloridot adunk lassú ütemben. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a keletkező klórborát 0,3 Hgmm nyomáson desztillál. A desztillátumot hexánnal 10 vesszük fel, egy mól n-butanolt adunk hozzá, és az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A 2-butén-l ,4-diol-ciklusos-butil-borátot 1 Hgmm nyomáson desztillációval különítjük el. 15 A fenti módszer szerint eljárva n-butanol helyett egyenértékű mennyiségű etanolt, propanoic n-hexanolt vagy n-pentanolt használva 2-butén-l,41diol-ciklusos-etil-, -propil-, -hexil-20 vagy -pentil-borátot kapunk. Ennek a példának az eljárása hasonló módon kivihető 4-metil-5-etoxi-oxazol helyett más oxazolokat, úgy mint 4-metil-5-cián-oxazolt vagy 25 más 4-metil-5-alacsonyabbszénatomszámú alkoxi-oxazolokat, például 5-izopropoxi-oxazolt vagy 5-amiloxi-oxazolt vagy más olyan oxazolokat, mint 4-metil-5-fenoxi-oxazolt, 4-metil-5--benziloxi-oxazolt, 4-metil-5-feniletiloxi-oxazolt, 30 4-metil-5-fenilpropiloxi-oxazolt, 4-metil-5-toluiloxi-oxazolt és 4-metil-5-tetrahidrofurfuriloxi-oxazolt használva a megfelelő piridoxol közbenső termék, majd Bß vitamin előállítására. 35 Hasonló módon ennek a példának az eljárása kivihető akkor is, ha 2-butén-l ,4-diol-ciklusos butil-borát helyett a 2-buténl,4-diol más ciklusos-alkil-származékait, úgy mint 2-butén-1,4-diol-ciklusos-etil-borátot, 2-butén-l ,4-diol-40 -ciklusos-propil-borátot és 2-butén-l,4-diol-ciklusos-pentil-borátot használunk piridoxol közbenső termék, majd BQ vitamin előállítására. 45 7. példa Piridoxol-ciklusos-3,4-fenilboronát és piridoxin hidroklorid előállítása 5,23 g (0,03 mól) később ismertetett módon készített 2-butén-l ,4-diol-ciklusos-f enil-boroná-50 tot 0,64 g 4-metil-5-etoxi-oxazollal üvegcsőbe forrasztunk. A keveréket 4 óra hosszat, olajfürdőben 150 C°-on melegítjük. A keletkező piridoxol-ciklusos-3,4-fenilboronátot tartalmazó elegyet lehűtjük, és a csövet kinyitjuk. A cső 55 tartalmát ezután egy kis lombikba visszük és a fenilboronát feleslegét 0,5 Hgmm nyomáson kídesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml 0,1 n sósavat adunk, és 4 óra hosszat, 155 C°-on, zárt edényben melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, és 60 csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az oldószert. A maradékot 200 ml 7n metanolos hidrogénkloriddal vesszük fel. A reakcióterméket elkülönítjük az oldattól. Ily módon az 1. példa módszerével Be vitaminként azonosított anyagot 65 nyerünk. 4