155596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-metil-3-hidroxi-4,5-diszubsztituált piridin-származékok előállítására
5 A 2-butén-l,4-diol bisz-éter-származékainak előállítását is példákkal mutatjuk be. Természetesen ezek a példák a találmány szemléltetésére szolgálnak, és nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. 5 1. példa 4,5-bisz-(metoximetoximetil)-2-metil-3-piridinol, majd hidrolízissel piridoxin előállítása 1,27 g (0,010 mól) 4-metil-5-etoxi-oxazol és 10 10,6 g (10,06 mól) alább ismertetett módon készített l,4-bisz-(metoximetoxi)-2-butén elegyét üvegcsőbe zárjuk, és olajfürdőben, 20 óra hoszszat 143 C°-on melegítjük. Ezután a keletkező 4,5-bisz-(metoximetoximetil)-2-metil-3-piri- 15 dinolt tartalmazó reakcióelegyet a lehűtött csőből eltávolítjuk, metanollal 100 ml-re, majd 0,1 n vizes sósavval 600 ml-re hígítjuk, és 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson, vízsugár- 20 szivattyú, majd olajos szivattyú segítségével 1,5 Hgmm-en 4 g mennyiségűre töményítjük be. A keletkező sűrű, olajszerű anyagot 5 ml abszolút etanollal felhígítjuk, és 5 ml 10 m etanolos hidrogénklorid hozzáadásával megsavanyítjuk. 25 Egy éjjelen át 5 C°-on állni hagyjuk, ekkor a Be vitamin hidroklorid kikristályosodik, ezt leszűrjük. Az ily módon nyert termék olvadáspontja 195,5—197,5 C°. Vízből majd abszolút etanolból átkristályosítva az olvadáspont 206—206,5 C°-ra 30 emelkedik, amely nem csökken, ha hiteles Bß vitamin hidrokloriddal keverjük össze. Az infravörös és ultraibolya spektrum és az Rf érték szilikagélen, vékonyréteg-kromatográfiásán mérve azonosak a Bg vitamin hidroklorid értékeivel. 35 A fent ismertetetthez hasonló kísérletben 1,27 g (0,010 mól) 4-metil-5-etoxi-oxazol és 10,6 g (0,06 mól) alább ismertetett módon készített l,4-bisz-(metoximetoxi)-2-butén elegyét 40 üvegcsőbe zárjuk, és olajfürdőben 20 óra hosszat 143 C°-on melegítjük. Ezután a keletkező oldatot megfelelő berendezésbe visszük, az 1,4-bisz-(metoximetoxi)-2-butén feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 45 0,2 Hgmm nyomáson frakcionáljuk. így 1,4-bisz-(metoximetoximetil)-2-metil-3-piridinolt nyerünk. A nyers terméket hexánból átkristályosítjuk, az ily módon kapott egészen tiszta 4,5» -bisz-(metoximetoximetil)-2-metil-3-piridinol ol- 50 vadáspontja 63—65 C°, és ultraibolya abszorpciós maximuma (Amax ) 292 m/^-on 0,1 mólos HCl-ben EJ* =355. l,4-bisz-(metoximetoxi)-2-butén előállítása 55 600 ml piridinhez élénk keverés közben 45 perc alatt 100 ml (107 g, 1,33 mól) klórmetil-metil-étert adunk. Ezalatt a hőmérséklet 90 C°-ra emelkedik. A keletkező szuszpenzióhoz fél óra alatt 30 g (0,34 mól) 2-butén-l,4-diolt adunk 60 cseppenként. A keveréket a forráspont hőmérsékletére melegítjük,, 2 óra hosszat forraljuk, majd 25 C°-ra hűtjük és leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson kis térfogatra pároljuk be, és 300 ml etilétert adunk hozzá. A kivált csa- 65 6 padékot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 100 ml 10%-os nátriumkarbonát oldattal mossuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a terméket 2 Hgmm nyomáson vákuumfrakcionáljuk. Ily módon a 2-butén-l,4-diol metoximetil-éterét kapjuk, amely 1,9 Hgmm nyomáson 68 C°-on forr. 2. példa 4,5-bisz-(metoximetoximetil)-2-metil-2-piridinol, majd szolvolízissel piridoxin előállítása 2,54 g (0,02 mól) 4-metil-5-etoxioxazol és 10,57 g (0,06 mól) az 1. példában ismertetett módon előállított l,4-bisz-(metoximetoxi)-2-butén elegyét zárt csőben 135 C°-on 16 óra hosszat melegítjük. Ezután a keletkező 4,5-bisz-(metoximetoximetil)-2-metil-3-piridinolt tartalmazó reakcióelegyet eltávolítjuk a lehűtött csőből, és 0,155 g aliquot részét 5 ml 2 n vízmentes hidrogénklorid abszolút metanollal készített oldatával vesszük fel. Az elegyet 1 óra hosszat 55 C°-on melegítjük, majd lehűtjük. B6 vitamin jelenlétét mutatja az oldatban az, hogy vékonyrétegkromatográfiásan, szilikagélen benzol : metanol: aceton : ecetsav rendszerben futtatva, vagy papírkromatográfiásan vizsgálva u. v. abszorpciós folt jelenik meg. 3. példa 4,5-bisz-(metoximetoximetil)-2-metil-3-piridinol, majd piridoxin előállítása Az eljárást az 1. példában ismertetett módon végezzük oly módon, hogy az anyagokat zárt csőben, 4 óra hosszat 175 C°-on melegítjük. A sósavas hidrolízist az 1. példában ismertetett módon végezzük, majd a 0,1 n sósavas oldat aliquot részét nátriumhidrokarbonáttal semlegesítjük, és papírkromatográfiásan mennyiségileg meghatározzuk, álló fázisként vizes borátpuffert (pH=7), mozgó fázisként n-butanolt használunk. 16 órás futtatás után a papírt megszárítjuk, a hiteles BQ vitaminnal azonos Et értékű foltot kivágjuk, a papírból vizes borát puferrel (pH=7) eluáljuk, a felvett ultraibolya abszorpciós spektrum azonos a hiteles Bß vitaminéval. Az 1., 2. és 3. példa szerinti eljárás hasonló módon elvégezhető, ha a 4-metil-5-etoxi-oxazol helyett más oxazolokat, így más 5-rövid szénláncú-alkoxioxazolokat, pl. 5-amiloxioxazolt vagy más olyan oxazolokat, mint 4-metil-5-íeniloxi-oxazolt, 4 metil-5-benziloxi-oxazolt, 4-metil-5-feniletiloxi-oxazolt, 4-metil-5-toluiloxi-oxazolt és 4-metil-5-tetrahidrofurfuriloxi-oxazolt használunk a piridinol-származék, majd Bß vitamin előállítására. 4. példa 4,5-bisz-(metoximetoximetil)-2-metil-3-piridinol, majd 4-metil-5-ciánoxazollál piridoxin előállítása 0,0935 g 4-metil-5-ciánoxazol és 0,914 g 1,4--bisz-(metoximetoxi)-2-butén elegyét zárt cső-3
