155569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás injekciós tisztaságú tetraciklin-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG 4fpr^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADAIMl LEÍRÁS Bejelentés napja: 1966. XI. 15. Közzététel napja: 1968. VIII. 27. Megjelent: 1969. XI. 29. (GE—625) 155569 l Szabadalmi osztály 12 o 25 Nemzetközi osztály: C 07 c6 Decimal osztályozás: Gépész Bóbert vegyész, Dr. Zimmermann Andrásné, vegyész, Budapest Eljárás injekciós tisztaságú tetraciklin-származékok előállítására Az eljárás ipari alkalmazásakor problémát jelent a termék olyan tisztaságban való gazdaságos előállítása, amely lehetővé teszi az injekciós formában való kiszerelést, tehát szálmentesre szűrhető/ stabil oldat nagy veszteségek nélkül való előállítását. A problémát az okozza, hogy a tetraciklin származékok általában lúgra érzékenyek, ezért az ismert eljárások szerint (lásd fentemlített német szabadalom), ahol az amfoter tetraciklineket a bázikus jellegű aminők feleslegével reagáltatták a melléktermékként keletkező epimerek miatt közvetlenül injekciós célokra alkalmas végtermékek nem nyerhetők. Az ugyancsak ismerteit, tetracilinekből savfelesleggel előállított sóikból kiinduló eljárások sem adnak az injekciós célokra közvetlenül felhasználható terméket, mert nem a Mannich bázist, hanem annak injekciós célokra alkalmatlan sóit eredményezik. Átkristályosítással vagy átcsapással azonban a kényes molekula bomlás következtében erősen károsodik és az ily módon keletkező újabb melléktermékek a megbízhatóan stabil injekciós oldatok előállítását ismét megnehezítik. A szálmentés szűrés viszonylag hosszú ideig tartó művelet, mely alatt a tiszta állapotú termék oldatban van és ezért — hacsak nincs igen stabil formában — károsodik. Jelen találmányunk tárgya eljárás Mannichkondenzációval nyert I. képletű (mely képletben — N R jelentése nitrogéntartalmú hete-5 rociklikus gyök és A jelentése valamely tetraciklin molekula) vegyületeket tartalmazó injekciós készítmények előállítására, amelyre jellemző, hogy a tetraciklineket új hermiklórhidrátjaikká alakítva stabilizáljuk, majd a hemíklór-10 hidrát vízmentes oldatát szálmentesre szűrve tisztítjuk, sztöhiometrikus mennyiségű formaldehid ill. formaldehidet a reakció folyamán adó vegyület és nitrogéntartalmú heterociklikus vegyület szálmentesre szűrt oldatával reagáltatjuk, 15 majd az ily módon közvetlenül injekciós tisztaságban nyert stabil terméket izoláljuk. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a tetraciklinek (oxitetraciklin, tetraciklin, klórtetraciklin stb.) az irodalomból eddig nem ismert, 20 új sói, a 0,5 mól sósavat tartalmazó hemiklórhidrátok, rendkívül előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. A hemiklórhidrátok általában jól oldódnak egyértékű alifás alkoholokban (pl. metanol, eta-25 nol stb.). Az így nyert oldatokban a tetraciklinek olyan stabilak, hogy a szálmentesre való szűrést károsodás nélkül tűrik. A hemiklórhidrátok oldatának pH értéke 3,5, ami a Mannich-reakcióhoz igen kedvező körülményeket teremt az epí-30 merképződés megakadályozása mellett, 155569