155537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolidin-származékok előállítására

155537 általános képletű vegyületet, amelynek képletében Xi szabad vagy észterezett hidroxilcsoportot, Yi pedig izopropilamino-csoportot képvisel, széndiszulfiddal hozunk reakcióba. A fentemlített eljárás egy előnyös kiviteli alakja esetében egy 3-[o-(R-CBÍ2-0)-fenoxi]-lizopropilamirio-propanol-(2) vegyületet — amelyben R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — a szénsav vagy tioszénsav valamely dihalogenidjével vagy diészterével, elsősorban szénsav-dietilészterrel vagy foszgénnal, ill. tiofoszgénnal reagáltatunk. Eljárhatunk továbbá olymódon is, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet — ahol R és Z jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, A és A' pedig izopropilamino-csoportra kicserélhető gyököket képviselnek — izopropilaminnal reagáltatunk. A fenti vegyületben A elsősorban reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport (pl. a fentemlített észter-csoportok valamelyike), A' pedig elsősorban észterezett vagy éterezett hidroxil- vagy merkaptocsoportot vagy aminocsoportot (pl. a fentemlített csoportok valamelyikét, elsősorban halogénatomot) képvisel. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek racemátok vagy optikai antipódusok alakjában állíthatók elő. Racemátokat a szokásos módszerekkel bonthatjuk szét az optikai antipódusokra. Előnyösen a farmakológiai szempontból hatásosabb optikai antipódust állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállíható új vegyületek gyógyászati célokra pl. oly gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók, amelyek a hatóanyagot valamely, enterális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerészeti segédanyag, mint szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyag kíséretében tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények előállítására oly segédanyagok alkalmazhatók, amelyek a találmány szerinti új hatóanyaggal nem lépnék reakcióba, mint a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, sztearil-alkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelinek, vagy más ismert gyógyszer-vivőanyagok. A gyógyszerkészítmények tabletta, drazsé, kapszula, vagy folyékony alakban oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában készíthetők el. Ezeket a készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk és/vagy további segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgáló- és/vagy oldásközvetítő szereket, továbbá az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas adalékokat vagy pufferanyagokat is adhatunk hozzájuk. A készítmények tartalmazhatnak továbbá más, gyógyászati szempontból értékes anyagot is. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása önmagukban ismert eljárások szerint történhet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. E példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: 13,0 g l-izopropilamino-2-hidroxi-3-(o-alliloxi-fenoxi)-propánhoz 150 ml toluolban 5,0 g fi-5 noman porított káliumkarbonátot adunk és az elegyet keverés közben, szobahőfokon foszgén 20%-os toluolos oldatának cseppenként történő hozzáadásával kezeljük. 6 óra múlva az oldatot leszűrjük, a levált csapadékot elkülönítjük, a 10 szüredéket pedig vákuum-vízsugárszivattyú alatt bepároljuk. Maradékként olajszerű terméket kapunk, amely lassan kikristályosodik. Metilénklorid és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 58—60°-on olvadó kristályos termék 15 alakjában kapjuk a (XIV) képletű 3-izopropil-5-(o-alliloxi-fenoximetil)-oxazolidinon-(2)-t. A kiindulóanyag előállítása az alábbi módon történhet: 75 g pirokatechin-monoalliléter, 75 g epiklór-20 hidrin, 75 g káliumkarbonát és 400 ml aceton elegyét keverés közben 12 óra hosszat forraljuk. A káliumkarbonátot azután kiszűrjük. Az oldószert vízsugár-vákuumban ledesztilláljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt éterben oldjuk és 25 2 n nátriumhidroxidoldattal kirázzuk. Az étert azután elválasztjuk, szárítjuk és ledesztilláljuk. A kapott maradékot vízsugár-vákuumban desztilláljuk. Az így kapott 3-(o-alliloxi-fenoxi)-l,2-epoxi-propán 11 mm Hg-oszlop nyomás alatt 30 145—157°-on desztillál át. 15 g 3-(o-alliloxi-fenoxi)-l,2-epoxi-propán és 15 g izopropilamin 20 ml etanollal készített oldatát 4 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Az amin feleslegét és az alkoholt vákuumban le-35 desztilláljuk. Maradékként kapjuk az 1-izo-propilamino-2-hidroxi-3-(o-alliloxi-fenoxi)-propánt, amely hexánból történő átkristályosítás után 75—80°-on olvad. A fentiekben leírtakhoz hasonló módon állít-40 ható elő a 3-izopropil-5-(o-alliloxi-fenoximefil)oxazolidintion-(2) (olvadáspont 92—94°) (metilénkloridból és petroléterből). 45 50 55 2. példa: 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi összetételben állíthatunk elő: 3-izopropil-5-(o-alliloxi-fenoximetil)-oxazolidinon-(2) 20 mg keményítő 60 mg tejcukor 50 mg kolloid kovasav 5 mg , talkum 9 mg magnéziumsztearát 1 mg 145 mg 3. példa: 60 Kapszulázott készítmény előállítására az alábbi keveréket alkalmazzuk: 3-izopropil-5-(o-alliloxi-fenoximetil)-oxazolidinon-(2) 2500 g talkum 80 g 65 kolloid kovasav 20 g. 3