155499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített indolil-alifás savszármazékok előállítására

155499 8 acetaldehid, klorál, benzaldehid, acetál, acetecet-etilészter és metoxiaceton. Ezek közül az acetaldehid hidrazonja különösen nagy kereskedelmi előnyökkel rendelkezik. A találmányunk szerinti eljárással például az alábbi (II) képletű N^aeilezett fenilhidrazon-származékok állíthatók elő: N^fenoxiacetil)j

N'

L

'(p-metoxifenil)-hidraziii, N1

-fenoxiace

,

til)JN

1

-í(m-metoxifenil)-hidrazin, N^fenoxiacet^-flNT^m-metoxifenilJ-hidrazm, N1

-i(feniltioacetil)-N

1

-(p-metoxifenil)-hidrazin, N^(fenoxiacetil)-NL

!(p-metilfenil)4iidrazin, N1

-feniltioacetil)jN

1

-i(p-metil

,

fenil)

J

hidrazin, N1

-(fenoxiacetil)nN

1

^(p-klórfenil)-hidrazin, N1

-'(fenoxiacetil)-iN

1

-!(p-metiltiofenil)-hidrazin, N^p-klorfenoxiacetilJ-N^p-metoxifeml)-hidrazin, N^p-metilfenoxiacetil^N^p-rnetoxifenil)-hidrazin, N1

j(p-metoxifenoxiacetil)-N

I

^(p-metoxifenil)-hidrazin, N^y-fenoxibutiroi^-N^p-metoxifenil)-hidrazm, N1

-í(y?-fenoxipropionil)-lN

1

-(p-metoxifenil)-hidrazin. A fenti vegyületek sói, mint a klórhidrátok, szulfátok és foszfátok könnyen előállíthatók. Ezek mindegyike új vegyület, melyeket még sehol sem írtak le. A fenti vegyületek pszichés-, stimuláló-, tumorgátló-, baktericid- és fungicid hatással rendelkeznek, továbbá az igen hatásos gyulladásgátló- és anti-koleszterolémikus gyógyszerek, analgetikumok és lázcsillapítók előállításának nagyon értékes közbenső termékei. Néhány esetben a (II) képletű, új N^aeilezett fenilhidrazin-származékokat közvetlenül oly módon állítjuk elő, hogy valamely (VII) képletű fenilhidrazin-származékot — ahol R6 jelentése az (I) képletnél megadott — vagy sóját bázikus szer jelenlétében valamely (VI) képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R1, A és X jelentése az (I) képletnél megadott és Y jelentése halogénatom. Ezt a reakciót valamely szokásos oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban, éterben, dioxánban vagy tetrahidsrofuránban, valamely hidrogénhalogenid megkötőszer, mint tercier amin. jelenlétében hajtjuk végre. Tercier aminként trietilamin, piridin vagy dimetilanilin alkalmazható és a fenti fenilhidrazin-származék mennyiségével ekvimoláris, vagy ennél nagyobb mennyiségű savmegkötőszer szükséges. A. reakció gyors lefutása miatt a (VI) képletű anyagot lassan, hűtés közben adagoljuk a megfelelő oldószerben oldott (VII) képletű fenilhidrazin-származékhoz. A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk, szükség esetén a reakciót melegítéssel tesszük teljessé. (VI) képletű vegyületként savkloridot, -bromidot stb. használhatunk. Az így kapott (II) képletű N^acilezett származék NS-acilezett, vagy N2,N

2

-di-acilezett mel- 65 10 15 20 25 £0 35 40 45 50 55 60 léktermékekkel szennyezve lehet. E reakciókat a (C) képletsor tünteti fel. A kívánt N^aeilezett (II) képletű származék a melléktermékektől szerves oldószerekben mutatott eltérő oldhatósága alapján könnyen elválasztható. Az eljárás folyamán azonban az N^acilezett vegyület tisztítására nincs szükség, mivel a találmányunk szerinti, következő reakcióban csak az N^acilezett származék vesz részt. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított (II), (VI) és (VII) képletű vegyületek, R1, R

6

és A helyén az alábbi helyettesítőket hordozhatják: R1

: fenil, naftil, o-metilfenil, m-metilífenil, p-metilfenil, o-metoxifenil, m-metoxifenil-p-metoxifenil, m-klórfenil, p-klórfenil, m,p-dimetoxif enil, m-metoxi-p-brómfenil; R6

: hidrogénatom, m-metoxi-, p-metoxi-, p-etoxi-^csoport; A: —CH2

—, —CH

2

—<CH

2

—, —CH

2

—CH

2

—CH

2

—, -^OH2

—OH

2

^OH

2

—CH

2

—, -JGH

2

^CH

2

— —iGH2

—CH2—-nGH

2

—; X: oxigénatom vagy kénatom. A továbbiakban az (I) képletű l-acil^3-indolil-alifás savszármazék előállításának folyamatát írjuk le, melyben valamely (II) képletű N1--acilezett fenilhidrazin-származékot valamely (III) képletű alifás savszármazékkal reagáltatunk. A reakciót szerves oldószerben vagy anélkül, megfelelő kondenzálószer jelenlétében vagy vagy anélkül, melegítéssel hajtjuk végre. A kitermelés igen nagy. A fenti reakció oldószer nélkül is könnyen lejátszódik, de az oldószerben végrehajtott reakció lefolyása még zavartalanabb. Oldószerként az alábbi anyagok használhatók: szerves savak, mint ecetsav, hangyasav, propionsav, tejsav, vajsav; nem-poláros szerves oldószerek, mint n-íiexán, benzol vagy toluol; egyéb szerves oldószerek, mint dioxán és dimetilformamid. A fenti reakcióban oldószerként alkoholt alkalmazva egyes esetekben az indol-alifás sav megfelelő észtere keletkezik. N^para-szubsztituált fenilhidrazin-származékokból gyűrűképzéssel 5-szubsztituált indol-származékok állíthatók elő, de az N^meta-szubsztituált fenilhidrazin-származékok alkalmazásakor a (D) képletsornak megfelelően 2 izomert, azaz a 4- és 6-helyettesített indolszármazékot kapjuk. Az izomerek általában oszlopkromatográfiás úton választhatók el. A reakció 60—140 C° közötti hőmérsékleten zavartalanul lejátszódik. A reakció gyorsan végbemegy, és általában rövid reakcióidő áíatt, többnyire 1—2 óra múlva befejeződik. Néhány esetben kondenzálószer alkalmazására nincs szükség, de megfelelő eredményeket általában kondenzálószer használatával érünk el. Kondenzálószerként szervetlen savakat, mint sósavat, kénsavat és foszforsavat, fémhalogenid-4