155478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamil-1,2,4-benzotiadi-azin-1,1-dioxid-származékok előállítására

155478 23 24 szulfonilkloridot kapunk. Ezt kis adagokban hozzáadjuk 60 ml 28%-os ammóniumhidroxidoldathoz, majd az elegyet kb. 1 óra hosszat hevítjük vízfürdőn. Szobahőfokra történő lehűlés után a levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük; ily módon 5-klór-6-metil-2,4-diszulfamilanilint kapunk. B) 0,2 mól fenti módon kapott 5-klór^6-metil-2,4-diszulfamilanilin és 0,22 mól etoxalilklorid 450 ml dioxánnal készített oldatát kb. 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a reakcióelegyet lehűtjük és a levált terméket szűréssel elkülönítjük. Ily módon 5--klór-6-metil-:2,4-diszulfamil-iN-etoxalil^aniUnt kapunk. C) A fenti módon kapott 5-klór-6^metil-2,4--diszulfamil-JNT-etoxalil-anilint &0 ml 25%-os etanolos trimetilaminoldat'ban oldjuk és az oldatot szobahőfokon 24 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyet azután vákuumban szárazra pároljuk be; maradékként 3-karbetoxi•*5-metil-6-klór-7-szulfamil-1,2, 4-benzotiadiazin-1,1-dioxidot kapunk. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek hatásos diuretikus és/vagy szaluretikus szerek. E tulajdonságuknál fogva a gyógyászatban jól alkalmazhatók az oly kóros állapotok gyógykezelésére, amelyek a szervezetben fennálló túlságosan nagy nátrium-koncentrációból származnak, mint pl. kongesztív szívzavarokból eredő ödémás állapotok esetében. A találmány szerint előállítható új vegyületek adagolása széles határok között változhat a kezelendő személy karától és testsúlyától, valamint a kezelni kívánt kóros állapot természetétől is függően. Ezért az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó tabletták, drazsék, kapszulák és hasionlók pl. 100, 150, 250 és 500 mg hatóanyagtartalommal készíthetők, hogy az adagolást a kezelendő személy szükségleteinek megfelelően szabhassuk meg. Ezek az adagok jóval az új vegyületek akut toxikus adagja alatt vannak; így pl. a találmány körébe eső 3-karboxi-i6-klór-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxid LD50

értéke egéren intravénás beadás esetén 1440 mg/kg testsúly; orális beadás esetén az LD50

érték 50 g/kg és 10 g/kg testsúly között van. Más, ugyancsak a találmány körébe tartozó vegyületek, mint a 3-(/?-metilkarbamil-etil)-6-klór-7-szulf;amil-l,2,4-fbenzotiadiazin-l,!l-dioxid és a 3-(/?-dimetilkarbamil-etil)-6-klór-7-szulf amil-1,2,4-benzotiadiazin-l,l -dioxid esetében az LD50

érték egéren, intraperikmeális beadás lesetén 640 mg/kg felett van. A találmány szerinti vegyületek az alábbi példában leírt módon készíthetők el orális beadásra vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerekké; egyéb a példában le nem írt, orális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszer-alakok elkészítése hasonló elvek szerint, az önmagukban ismert gyógyszeripari eljárások szerint történhet. 57. példa: 100 mg hatóanyagtartalmú szárazon töltött kapszulák elkészítése. 2-es méretű kapszulákba kapszulánkint az alábbi anyagmennyiségeket visszük be: 3-karboxÍH6-klór-7-szulfamil-1,2,4-benzotiadiazin-l ,1--dioxid 100 mg tejcukor 175 mg. A 3-karboxi-6-klór-7-szulfamil-i,2,4-benzotiaddazin-;l,l ^dioxidot 60-as szitafinomságú porrá aprítjuk, majd a kapott porra, ugyancsak 60-as finomságú ' szitaszöveten keresztül rászitáljuk a tejcukrot. Az alkotóanyagokat 10 percig keverjük, majd 2-es méretű száraz zselatinkapszulákba töltjük a porkeveréket. A fenti példákban a találmány szerinti új vegyületek egyes jellemzői képviselőinek az előállítási módját, valamint az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények egyikének az elkészítési módját ismertettük, a találmány közelebbi szemléltetése céljából. Meg kell azonban jegyezni, hogy a találmány köre sem a példában leírt vegyületekre, sem pedig a példaképpen ismertetett gyógyszerkészítményekre korlátozva nincsen, hanem a találmány szerinti eljárás különféle kiviteli módjainak még számos további változata lehetséges az alábbi igénypontok keretein belül. Szabadalmi igénypontok: '1. Eljárás a i(II) általános képletnek megfelelő új vegyületek és/vagy adott esetben dihidroszármazékaik előállítására — e képletben R hidrogén- vagy halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy nftrocsoportot, R1

hidrogén- vagy halogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, R2

a 2-helyzetű vagy a 4-helyzetű nitrogénatomhoz kapcsolódó rövidszénláncú alkilgyököt vagy hidrogénatomot, R3

hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, A rövidszénláncú alkuén-, rövidszénláncú alkenilén- vagy feniléncsoportot, X rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkeniloxi-, fenoxi-, hidroxi-, —O-alkálifém-, amino-, hidrazino- vagy fenilcsoportot képvisel, n = 0 vagy 1 a heterociklusos gyűrűben szaggatott vonallal jelölt két kötés pedig telített, vagy egyikük az R2

helyzetétől függően telítetlen lehet — azzal jellemezve, hogy valamely i(I) általános képletű vegyületet — e képletben az általános 10 15 20 25 SU 35 40 45 50 55 60 12