155464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 25-dezacetil-rifamicin-származékok előállítására
155464 molekulában. Az eljárás lényege az, hogy az e célból választott rifamicin-származékot megfelelő oldószerben egy alkalikus szerrel kezeljük; alkalikus szerként pl. nátriumhidrogénkarbonát, nátriumcianid, nátriumhidroxid, szerves bázisok vagy hasonlók alkalmazhatók. A fenti eljárás útján kapott és 25-dezacetil-rifamicin-származékoknak nevezhető termékek infravörös színképe számottevően különbözik a kimdulóanyagokétól, minthogy nem mutatják az acetil-csoportra jellemző sávot (v = 1710—il'7il5 cm-1 ); mágneses magrezonancia-színképük megerősíti az acetilgyök metilcsoportjának (amely 7,93—8,012 T értéket ad) az eltűnését. A termékek funkcionális elemzése is megerősíti a kiindulóanyag acetil-csoportjának eltűnését. A rifamicin-csoport valaimennyi tagja átalakítható a fenti eljárással 2'5-dezaeetil-rifamicin származékká, amint ez az alábbi példákból kitűnik. így pl. azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárás kiváló eredményekkel folytatható le a rifámicin-iS és a rif amicrn-SV kiindulóanyagként való alkalmazásával. További könnyen dezacetilezhető rafimicinek azok, amelyek a 3-helyzetben helyettesítőt tartalmaznak, mint a 3-formil-rifamicin-SV és ennek funkcionális származékai, amelyekben a 3-formil^csoport primer aminocsoportot tartalmazó anyagokkal kapcsolódik —GH : N— csoport képzése közben, mint a 3-i(4-metil-piperazinil-iminometilJ-rifamicin^SV, 3-metoxiiminometil-riíamiicin^SV, 3-fenihminometil-rifamicin-SV, a 3-itormil-ritfamiein-SV metil-, etil-, propil-, dimetil-, dietil- és dipropil-hidrazonja, általában e vegyület mono- és dialkil-hidrazonjai, a 3--formil-rifamicin-jSV oximja, hidrazonja, arilhidrazonja és számos más hasonló származék. Alkalmasaknak bizonyultak más 3-helyettesített rifamicinek, mint az aminometil-származékok (az un. Mannich-bázisok), pl. a 3-amino-, 3-alkilamino- és 3-dialkilaminometilrifamicm-S és -SV, valamint a 3-helyettesítő bázisos részé'ben (a heterociklusos gyűrűben esetleg helyettesített) pirrolidino-, piperidino-, morfolinovagy piperazino-gyököt tartalmazó származékok is. További alkalmas rifamicinek azok, amelyek a 3-helyzetben egy nitrogéntartalmú bázisos csoportot hordoznak, mint a 3-amino-, 3-pirrolidino-, 3^morfolino-, 3-piperidino-, 3--piperazino-rifamicinek, továbbá a rifamicin-B amidjai és hidrazidjai, a 3,4-helyzetben kondenzált heterociklusos csoportot tartalmazó rifamicinek, mint a rifamicin-O ill. rifamicin-S o-feniléndiaminnal, 2,3-diaiminopiridinnel, 4,5--diamino-2-tiouracillal, 2^aminofenollal, 4-klór-és 4-nitro-2-aminofenollal, 3-hidroxiantranilsavval, l-ammo-2-naítollal, 3,4-diaminotoluollal képezett kondenzációs termékei stb. A rifamicin-S és a rifamicin-SV így kapott dezacetil-származékai kívánt esetben egymásba is átalakíthatók, megfelelő redukáló- ill. oxi-10 IS 20 25 40 45 60 65 dálószer alkalmazása útján. Emellett, megfelelő hidrogenezőszer alkalmazásával előállíthatók a rifamicin-molekula alifás láncában hidrogénezett megfelelő hexáhidro-származékok is. Ezek a reakcióik önmagukban ismert módszerekkel folytathatók le. A két első említett eljárás pl. aszkorbinsav ill. káliumíerricianid segítségével, míg a legutóbb említett eljárás platinadioxid-katalizátor alkalmazásával folytatható le. A termékek oldhatóságának jelentős mértékű megnövekedése igen előnyös hatással van a termékek baktériumellenes és antibiotikus tulajdonságaira és különösen injekció útján történő alkalmazásra teszi őket felhasználhatóvá. Az alábbi I. táblázatban összefoglaltuk az egyes rifamicin-származékok oldhatósági adatait, a találmány szerinti új vegyületeket a megfelelő 2;5-acetil-származékokkal hasonlítva össze. Az oldhatósági értékeket g/ml-ben adtuk meg, 7,5 pH-értékű puffer-oldatra és 22 C° hőmérsékletre vonatkoztatva. A táblázatban DA a „dezacetil" szó rövidítése. Kitűnik a táblázatból, hogy a 2i5-diezacetil-rifamicinek sokkal jobban oldódnak a megfelelő 25-acetil-vegyületeknél; az oldhatóság megnövekedése kétszerestől ötvenszeresig terjed. I. táblázat Vegyület Oldhatóság g/ml (pH = 7,ő; 22 C°) 3-dietilaminometil-rifamicin-SV 0,042 25-DA-3-díetilaminömetil-rifamicin-SV 0,126 3-pirrolidinometil-rifamiein^SV 0,006 25J DA-3-pirrolidinometil-rifamicin-SV 0,280 3-formil-rifamicin-SV 0,640 25-DA-3~formil-rifamicin-SV 3,43 3-metoxiiminometil-rifamicin-SV 0,015 25-DA-3-metoxiiminometil-rifamicin-SV 0,034 3j (4-metil-piperazinil-imi , nO'metil)-rifamicin-SV 0,285 25-DA-3-(4-metil-piperazinil-iminometil)-rifamicin-SV 0,760 A találmány szerinti új rifamicin-származékok további előnye meglepően csekély toxikusságuk (a megfelelő 25-acetil-vegyületekhez viszonyítva). Ez az alábbi II. táblázatból tűnik ki, ahol az egéren meghatározott akut toxikussági LD50 értékeket adtuk meg, mg/kg-ban. 2
