155445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidin-származékok előállítására
155445 A III általános képletű ftalimideket a IV általános képletű vegyületek — ahol Rí, R2 és X jelentése a fenti, Y pedig aktív észtercsoportot, így halogént vagy szulfoniloxi csoportot jelent — és N-(/?-ftálimido-etil)-piperazin reagáltatásával állíthatjuk elő. E III általános képletű származékok az irodalomban nem ismeretesek. A találmányt az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: a) 245 g ftálsavanhidrid és 2.14 g N-(/3-iamino-etü)-piperaziríból ismert módon [K. Hideg, H. O. Hankovszky Acta Chim. Hung. 39, 391 (1963)] N-!(/?Hftálimido-etil)-piperazint készítünk. A kapott nyersterméket 2500 ml abs. benzolban 179 g /?-i(2,'6-diklór-fenoxi)-etil-bromiddal és 68,7 g trietilaminnal 26 órán át keverés közben forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 2x1 liter vízzel kirázzuk, az elválasztott szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 750 ml abs. etanolban oldjuk, 150 ml konc. vizes sósavat adunk hozzá, majd a hűtésre kivált csapadékot leszívatjuk. A kapott 345 g terméket 68,4 g nátriumhidroxid 2400 ml vízben készült oldatával és 1000 ml benzollal 1 órán át +70 C°-on keverjük. Lehűtés után a szerves fázist elválasztjuk és a vizes oldatot 500 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített benzolos oldatokat nátriumszulíáton megszárítjuk s vákuumban bepároljuk. Ily módon 250 g (84,1%) l-[,ß~{2,ß-diklór-fenoxi)-etilp4H(/?-ftálimido-etil)~piperazint kapunk, mely benzinből átkristályosítva 89 C°-on olvad. 2. példa: a) 37 g ftálsavanhidrid és 32,2 g N-;(/?-amino-etil)-piperazinból az l. példa a) pontja szerint 5 N-^/J-Jftálimido-etilJ-piperazint készítünk. A kapott nyersterméket 215 ml abs. xilolban 64,5 g ^(2,6-dimetil-fenoxi)-etil-bromiddal és 30,4 g trietilaminnal 13 ó"án át keverés közben íorraljuk. Ezután a reakcióelegyhez még melegen 500 10 ml vizet és 300 ml xilolt adunk. Az elválasztott xilolos fázist 500 ml 60 C°-os n sósavval kirázzuk, majd a vizes részt 10 n kálilúggal meglúgosítjuk. A kivált terméket lehűtés után leszívatjuk, s ily módon 69,2 g (66%) l-[/?-((2,6-15 -dimetil-'fenoxi) -etil] -4^(/?-f tálimi do-etil)-ipiperazint kapunk, mely benzin-alkohol elegyből átkristályosítva 91 C°-on olvad. b) 21,2 g a) szerint előállított ftálimido vegyületet 110 ml abs. alkoholban 10 ml 80%-os 20 hidrazin'hidráttal az 1. példa b) pontja szerint reagáltatva, 13,8 g (96%) 0,3 mm-en 165—1166 C°-on desztilláló l-[yS-:(2,6-dimetil-<fenoxi)-etil]-4-í(/J-amino-etil)-piperazint kapunk. 25 c) 12,6 g a b) szerint előállított amino vegyületet 6,9 g S-metil-izotiokarbamid-szuIfáttal 100 ml vízben 2 órán át forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet 10 n nátronlúggal meglúgosítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A mara>i° dékot 130 ml abs. alkoholban oldjuk, szűrjük s 40 ml 16%-cs sósavas abs. alkohollal elegyítjük. A kivált terméket jeges hűtés után leszívatva 13,6 g (70%) l-[/?H(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-4-i(/ ö-guanidino-etil)-piperazin-tri l klóirhidrá-35 tot kapunk, mely 96%-os alkoholból átkristályosítva 243—<244 C°-on olvad. b) 29,5 g az a) szerint előállított ftálimido vegyületet 70 ml abs. alkoholban 11,2 ml 94%os hidrazinhidráttal 2 órán át keverés közben 40 forralunk, majd a reakcióelegyet néhány órán át +5 C°-on tartjuk. A kivált dús csapadékot leszívatjuk s abs. alkohollal mossuk. Az egyesített alkoholos anyalúgokat vákuumban bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, s a nem 45 oldódott részt kiszűrjük. Az áteres oldatot vákuumban bepárolva 18,6 g (88,5%), l-[^-(2,6--diklórJ fenoxi)^eül]-4j(yS-amino^etil)-piperazmt kapunk, mely 0,2 mm-en 181—182 C°-on desztillál. 50 c) 6,36 g b) szerint előállított amint 3,06 g S-metil-izotiokarbamid-szulfáttal 20 ml vízben másfél órán át forralunk. Leihűtés után a reakcióelegyet 10 n nátronlúggal meglúgosítjuk, a 55 kivált terméket meleg benzollal felvesszük, maj d az elválasztott benzolos fázist vákuumban bepároljuk. Az így kapott 7,5 g l-[,ß^(2;6^iklOT-ienoxi)-etil]-4^(/?^guanidino-etil)-piperazint 60 ml abs. alkoholban oldjuk s 6 ,ml 65%-os salétromsav 60 15 ml vízben készült oldatával elegyítjük. A hűtésre kikristályosodott 9,2 g '(84%), l-[ß-(2,ß-Kh^ór-jfenoxi)-etil]-4^(/?-guanidmo-etil)-piperazin-trinitrát 50%-os alkoholból átkristályosítva 142 C°-on bomlás közben olvad. «5 3. példa: a) 61,8 g ftálsavanhidrid és 45 g N^(/J-amino~ -etil)-piparazinból az 1. példa a) pontjában ismertetett módon N-{/5-ftálimido-etil)-piperazint készítünk. A kapott nyersterméket 20 ml abs. xilol, 34 g gamma-fenoxi-propilklorid és 20,2 g trietilamin elegyével keverés közben 9 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez 400 ml vizet és 400 ml benzolt adva a szerves fázist elválasztjuk, majd 1000 ml 60 C°-os 0,05 sósavval kirázzuk. A vizes oldatból 10 n kálilúggal történő lúgosítás után kivált terméket benzollal felvesszük s nátriumszulfáton történő szárítás után a benzolt vákuumban lepároljuk. A visszamaradó öl ,5 g (65,5%), il-í(y-fenoxi-propil)-4-l(yS-! ftálimido-etil)-piperazin metanolból átkristályosítva 103—104 C°-on olvad. b) 39 g a) szerint előállított ftálimido vegyületet 200 ml abs. alkoholban 20 ml 80%-os hidrazinhidráttal az 1. példa b) pontjában ismertetett módon reagáltatva 25,6 g (97%) 0,3 mmen 172 C°-on desztilláló l-i(y-ifenoxi-propil)-4-J(/S-amiino-etil)-piperazint kapunk. c) 13,5 g b) alatti aminovegyületet 9,1 g S-metil-izotiokarbamid-szulfáttal 70 ml vízben 2 órán át forralunk. A jeges hűtés után kivált 2
