155408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dl-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo(21,1-b-)-tiazol rezolválására

155408 rahidro-imíidazoi[:2,.lib]tiazol d-10-kámforszulfonsavas sót. Az oldatba keverés közben ammóniagázt vezetünk be, a só elbontása és a d-10--kámforszulfonsav ammóniumsójának kicsapása céljából. A terméket szűréssel elválasztjuk és abszolút etanollal, majd acetonnal mossuk. A termék súlya 102,6 g (.0,41 mól). A szűrletet szörppé sűrítjük be, amelyet megosztásos kezelés alá vetünk kloroformmal és ammóniumhidroxid oldattal. A vizes fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk. Így további 44,7 g (0,179 mól) d-l'O-kámforszulfonsavas ammóniát kapunk, miáltal az össztermelés 93,5%-ra emelkedik. A kloroformos bázis bepárlásakor viszszanyer jük az 1(—) 6-f enil-2,3,5,6-te "rahidro-imidazo[:2,!l-b]tiazolt. Az etanol helyett más oldószereket is használhatunk vagy az ammónium sót előállíthatjuk úgy is, hogy egy ammóniumhidíroxidos/kloroformos megosztás során a vizet elpárologtatjuk. Vizes oldatokból kisózással is előállíthatjuk az ammónium sót. 11. példa: A Nematospiroides dufoius harminc fertőzött lárvájával oltottunk ibe kísérleti egereket. 19 nap múlva, amikor a férgek kifejlődtek, a vizsgált háromféle vegyület [az (1), (dl) és (d)] mindegyik kipróbált adagnagyságából gyomorszondán át vittünk be egyszeri perorális adagokat 8—8 egérből álló, tetszőlegesen kiválasztott csoportoknak. Az egereket a kezelés után három nappiai leöltük, a vékonybelet eltávolítottuk, és megszámoltuk a benne talált férgeket. Minden egyes, 8—8 egérből álló csoportban melállapítottuk a férgek átlagos számát, és az alkalmazott gyógyszeradagok százalékos hatásosságát az alábbi képlet alkalmazásával számítottuk ki, összehasonlítva 10 vagy 20 olyan egér vékonybelében talált átlagos féregszámokkal, amelyeket nem kezeltünk gyógyszerrel. I. táblázat Százalékos hatékonyság égereken konyság = Kontrollcsoportban talált átlagos féregszám Kezelt csoportban talált átlagos féregszám Kontrollcsoportban talált átlagos féregszám -xioo A B próbából kitűnik, hogy a d-vegyület határozottan gyengébb hatású, mint a többi, mert 48 mg/kg-os perorális adagban 50%-nál kisebb aktivitást mutat, viszont 150 mg/kg-os perorális adagja erősen letalis hatású az egerekre (lásd később). Az A és B próba ezenkívül azt mutatja, hogy az 1-vegyület (amelynek EDg0-éritéke kíb. 5 mg/kg) féregűző hatás szempontjából mintegy kétszer olyan hatékony, mint a dl-vegyület (amelynek ED50

-értéke kb. 10 mg/kg). A fenti eredményeket az I. táblázatban foglaltuk össze. 10 15 20 25 30 S5 40 45 50 55 60 65 Perorális adag, A-próba B-tpróba mg/kg 1 dl 1 dl d 2 0 0 4 2,2 — 47 '. — — 6 — 0 619 10 — 8 88 36 79 31 — 12 — 71 97 61 — 16 — 93 — 83 0 32 — — — — 22 48 — — — •— ; 36 12. példa: Hasonló eljárásokkal végzett további vizsgálataink megerősítették az 1-vegyület 5 mg/kgos és a dl-vegyület' 10 mg/kg-os kommenzurábilis hatékonyságát. Az 1-vegyület 5 mg/kg-os adagja átlagosan 68%-ban távolította el a kifejlődött N.dubrus-okat, a dl-vegyület pedig — kétszer akkora adagok alkalmazásakor — 74%ukat tudta eltávolítani. Ezzel szemben (F-próba) a d-vegyület sokkal nagyobb adagban (40 mg/kg) sem tudott több férget eltávolítani, mint 34%-ot. A próbák eredményeit az alábbi II. táblázat mutatja. II. táblázat (egerek) Próba Egerek Százalékos hatékonyság Vegyü- száma 5 10 20 40 let a cso- mg/kg-os adagok portban esetében c dl 8 — 74 99 c 1 8 65 97 99 D dl 8 — 77 — D 1 8 74 — •— E dl 8 12 70 — E 1 40 64 — — F dl 5 — — 98 F d 17 — '— — 13. példa: 34 A háromféle vegyület akut, perorális és szubkután toxicitását fehér egereken próbáltuk ki. Az összes egeret négy vagy több napig tartottuk megfigyelés alatt az adagolást követően. A gyógyszer okozta halálozás túlnyomó részben a gyógyszer adagolását követő első négy nap alatt állt be. A III. táblázatban közölt adatokból kitűnik, hogy a három vizsgált vegyület akut perorális toxicitása között nincsenek lényeges különbségek. Hasonlók az akut szubkután toxiicitások is, bár az 1-vegyület valamivel kevésbé toxikusnak látszik, mint a többi. Az 5