155404. lajstromszámú szabadalom • Nem kerül hirdetésre
3 155404 4 ismert Meerwein-Pondorf reakcióval alakítjuk át a terméket racem treo-1-p-nitrofenil- acetamino- 1,3-propándioüá. A találmányunk szerinti eljárás mindkét kitűzött követelményt teljesíti, tehát a gazdaságos oxidáció és a nagyüzemi méretben könnyen kivitelezhető egyszerű származék-készítés követelményét. Jó hatásfokú oxidációt valósítunk meg d-bázis egyszerűen nyerhető N-acetil származékánál és olyan eljáráshoz jutunk, mely a jelenlegi direkt racem-aminodiol szintézis anyagköltségének kevesebb, mint egyharmada. Az irodalomból ismert eljárások egyrészével ellentétben, az amino-csoport mellett nem védjük kémiai szerekkel a primer alkoholos hidroxilt is. Másrészével (3699/"o6 japán szab.) szemben az amino-csoport védését acetamino formában megvalósítva, kiküszöböljük a klóramfenikol racionális szintézisétől eltérő bonyolultabb technológiát. Eljárásunkat az alábbi példákon mutatjuk be: 1. Keverővel és hőmérővel ellátott, vízfürdőre szerelt háromnyakú gömblombikba bemérünk 15 ml vizet, amelyben 50 C°-on 6 g nátriumbromátot oldunk fel, és oldódás után beadagolunk 15 g L-treo-1-p-nitrofenil- 2-acetamino- 1,3-propándiolt, valamint 60 ml techn. diklóretánt. Ezután keverés közben beadagolunk 0,25 ml brómot és a lombikot 45-50 C°-os vízfürdőn 5 órán át keverve, keverés közben megvilágítjuk egy 100 Wattos izzólámpával. Ekkorra a képződött aktív 1-p- nitrofenÜ- 2-acetamino- 3-propanol- 1-on fehér kristályok formájában kiválik. Szobahőmérsékletre hűlés után a kristályos terméket szűrjük. A szűrő 6 ml 20%-os nátriumtioszulfát és 15 ml víz elegyével szuszpendálva mossuk azt. Szűrés után kétszer 15 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk az anyagot. Hozam: 12,3 g (82%). Op.: 150-152 C° (o)j)0 . -22,5 (2%-os absz. etanolban). Elementár-analízis, infravörös spektrum és egyéb módszerek alapján a deklarált termékkel azonos. 2. Vízfürdőre szerelt, keverővel és hőmérővel ellátott 250 ml-es háromnyakú gömblombikba bemérünk 60 ml vizet és ebben 50-55 C°-on feloldunk 6 g (0,036 mól) káliumbromátot. Oldódás után hozzáadunk 60 ml techn. etilacetátot és 15 g (0,055 mól) L-treo- 1-p-nitrofenü-2-acetamino- 1,3-propándiolt, amely rövid keverés után feloldódik. Ezután keverés közben hozzáadunk 0,2 ml (0,48 g) techn. brómot és a lombikot 100 Wattos izzólámpával megvilágítjuk. A vízfürdőt 45-50 C°-ra melegítjük és ezen keverjük 5 órán át, miközben a bróm jellegzetes színe eltűnik. Ezután az etilacetátos fázist elválasztjuk, a vizes részt 5 ml tiszta etilacetáttal extraháljuk és egyesítjük az előbbi etilacetátos résszel. Az etilacetátos oldatot 5 ml 20%-os nátriumtioszulfát oldattal extraháljuk, elválasztjuk és szárítjuk 4 g nátriumszulfát siccum felett. Szűrjük az elegyet és a szűrőn a szárítószert 5 ml forró etilacetáttal kimossuk. Az egyesített etilacetátos oldatot desztillációval fele térfogatúra párosuk be és a maradékot 0-3 C°-on kristályosodni hagyjuk. A kivált csaknem fehér tűs kristályokat szűrjük, kevés (4-5 ml) hideg etilacetáttal mossuk és szárítjuk. Hozam: 7,9 g (52,2%) Op.: 147-150 C°. (o)p0 : -22°. (2%-os absz. etanolos oldatban) Elemi C,H;N,0 analízis: L-treo-1-p-nitrofenü-2-acetamino- 3-hidroxi- propan-1-on. A kristályosítás etilacetátos anyalúgját félretesszük és a következő példában leírt módon felhasználjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az etilacetátot ledesztillálva regenerálunk 4,1 g kiindulási anyagot. 5 Azjjy számított termelés 79,4%. 3. A 2. példa etilacetátos anyalúgját ugyancsak a 2. példában leírt készülékben kiegészítjük 60 ml-re. Ehhez hozzáadunk 60 ml vízben oldott 5 g káliumbromátot és 7,2 g L-treo-1-p- nitrofenil- 2-acetamino-10 1,3-propándiolt. Oldódás után hozzáadunk 0,2 ml (0,48 g) brómot. A lombikot az első példában leírt módon megvilágítjuk, az elegyet 50 C -ra melegítjük és a továbbiakban is az 1. példában leírt módon járunk el. 15 Hozam: 7,1 g (az itt bevitt anyagra számolva: 97,2%). Op.: 147-150 C° (a&°: -22 "(2%-os etanolban) Egyéb azonosítások alapján a kívánt anyagnak bizonyult. 4. A 3. példában kapott etilacetátos kristályosítási 20 anyalúgot a fenti készülékben újra 60 ml-re egészítjük ki. Ugyancsak 60 ml vízben oldott 5 g káliumbromátot adunk hozzá, a bemérés szintén 7,2 g L-treo-1-pnitrofenit2-acetamino- 1,3 propándiol és oldódás után 0,2 ml bróm. Az 1.-3. példákban leírtakkal 25 teljesen azonosan járunk el a továbbiakban. Hozam: 7,2 g (97,4%) Op.: 147-150 C° (a)^-22°. Az itt kapott anyalúggal mégegyszer ismételve a 30 fentiekkel teljesen azonos műveletet, 6,9 g anyagot (95%) kapunk. Az ekkor kapott etilacetátos anyalúgból 2,4 g kiindulási anyag regenerálható, az oldószer desztillációval történő teljes eltávolítása után. . Átlagolt hozam: 80%. 35 5. 3,0 g Al-forgácshoz 80,0 ml vízmentes izopropilalkoholt, 0,1 g merkurikloridot és 0,6 g széntetrakloridot adunk. A reakcióelegyet 80 C°-on keverjük, am% a fém-Al teljesen feloldódik. Az így képződött Al-izopropiláthoz az előző példák bárme-40 lyjke szerint készült 5,0 g L-(->treo- l-p-nitro-2-acetamino- 3-hidroxi- propán- 1-ont adunk. 3 órán át 35 C°-on keverjük, ezután atmoszférikus nyomáson desztilláljuk, majd a képződött acetont. Ül. izopropUalkoholt vákuumban lehajtjuk. A desztillációs maradékot» hoz hozzáadunk 15 ni cc. sósavat és 20 ml vizet, 70-80 C°-on keverjük 2 órán át. A képződött racém 1-p- nitroferul-2-amino- 1,3-propándiol HCl sót 5 C -on kristályosítjuk, szűrjük. Hozam: 4,0 g (80,5%). 50 6. 30 ml absz. izopropanol, 2 ml széntetraklorid, 0,1 g merkuriklorid és 3,0 g Al-forgács elegyét oldódásig melegitjük, majd 10 g L-p- nitro-a-acetamino-j3- hidroxi-propiofenon 10 ml izopropüalkohol-55 lal készült szuszpenziójához adagoljuk 50 C°-on keverés közben, két óra alatt. A teljes mennyiség hozzáadása után még két órán át keverjük 50 C hőmérsékleten, majd bepároljuk. A száraz maradékhoz 44 ml cc. sósavat és 20 ml vizet adunk, és úp^'-60 két órán át keverjük 80 C°-on. A reakcióelet' .' ezután 1 g csontszénnel derítjük, szűrjük, majt; -át +9 C°-ra hűtve kristályosítjuk. A kivált klórhídrátból ismert és szokásos módon szabadítjuk fel a DL-treo- 1-p-nitrofenü- 2-amino- 1,3-propándiol bá 6b n*1 -Hozam: 6,7 g (80%). Op.: 140-142 C° 2
