155367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidro-1,2,4-benztriazinek előállítására

155367 5 fi Perorálisan ED 50 = DL 50 = savval képödéma 50%-os DL50/ED50 Vegyületzett só vagy 50% elhullásDL50/ED50 szám bázis forgátlásához hoz szük(terápiás májában szükséges séges index) adagolva dózis dózis* Mi 63 Na-f 55 520 9,5 Mo 909 Na+ kb. 90 kb. '57:5 kb. 6,4 Mo 9:26 Na+ íeo 640 4 Mo 9:24 Na+ 190 Mo 923 Na+ 120 kb. 1400 11,5 Mo 939 Na+ 105 5:60 5 Fenilbutazon 130 780 6 "Nátriumszalicilát 600 1600 2,7 8 napig tartó megfigyelés után. A következő táblázat azt szemlélteti, hogy a találmány szerinti vegyületek perorális adagolás esetén a patkányon élesztővel kiváltott láz esetében nagyobb antipiretikus hatással és erősebb fájdalomcsillapító hatássál reriidelkeznek (Siegmund-féle fenilkinon^prólba), mint a fenilbutazon vagy nátriumszolicilát. Élesztő-lázVegyüFennilkinon próba*; Fájdalomcsillapító hatás próba*-* ; 250 mg/kg perorális dózissal kiváltott láz-30 letszám ED 50 mg/kg szubkután perorális csökkentő hatás: átlagos hőmérsékletcsökkenés 6 óra alatt 35 C°-ban Mo ,533 42 9 2,8 40 Mo 780 kb. 100 75 0,7 (100 mg/kg Mo 799 4,0 Mo 813 50 50 Fenilbutazon 203 49 1,3 4b Nátriumszalicilát 580 475 2,0 * A vizsgálandó vegyület adagolása után 30 perccel kísérleti állatoknak intraperitoneálisan 5% alkoholt tartalmazó 0,025%-os fenilkinon oldatot fecskendeztünk be (0,1 ml/10 g patkány). A tipikus, fájdalom által kiváltott összecsavarodást 5 kísérleti állaton 20 percen keresztül figyeltük és azt összehasonlítottuk a nem kezelt állatokkal. ** A vizsgálandó állatoknak intramuszkuláris injekció formájában 15%-os élesztőszuszpenziót adagoltunk (1 ml/100 mg testsúly). Collier és Shorley szerzők a Brit. J. Pharmacol. 15, 601. oldalon (1966) a fenilbutazon és aminopirin típusú vegyületek tengeri malacok bronchospazmusára leírt specifikus antagonista hatását ismertetik. E próba kivitelezése során azt találtuk, hogy 2,i6 mg Mi 85 jelű vegyület hasonló hatékonysággal rendelkezik, mint 3,1 mg fenilbutazon. A hátrányos mellékhatásokra való tekintettel 25 a következő összehasonlító kísérletet végeztük el a találmány szerinti Mi 85 jelű vegyület és a fenilbutazon között: a) 14 órás időközben kétszer adagoltunk 100 mg/kg fenilbutazont patkányoknak. A kísérleti állatok 50%-ánál ezáltal gyomorfekélyt váltottunk ki. Hasonló hatás elérése végett kétszer 300 mg/kg Mi 85 jelű vegyületet szükséges adagolni. b) 50 ml/kg fiziológiás konyhasó oldatot adagoltunk perorálisan patkányoknak. 140 mg/kg fenilbutazon adagolása a diurézist 30%-kal csökkenti. Mi 85 jelű vegyület még 400 mg/kg dózis esetén sem okozott ilyen erős antidiuretikus hatást. A fentiekben leírt farmakológiai eredmények alapján látható az, hogy a találmány szerinti vegyületeik hasznos gyógyszerként használhatók fel gyulladások csökkentése, fájdalom és más bántalmak csökkentésére, amely tüneteket gyulladásos, reumatikus, atritiszes, artrozises és ezekkel kapcsolatos betegségek okoznak. Ezt a feltételezést klinikai kísérletekkel is igazoltuk. 50 A fenti eredmények azonban más patologikus tünetek hatékony klinikai kezelésére való felhasználást is feltételeznek. így pl. bradykinin felszabadulása esetén kiváltott fájdalmak, gyulladások és más zúzódási tünetek, horzsolások, 55 sérülések, infarktusok és sokkok, sőt bradykinint, mint mérget tartalmazó rovaráladékok, pl. darázs és lódarázs csípése esetén is a találmány szerinti vegyületek kezelésre jól beváltak. A találmány szerinti vegyületek alkalmasnak 60 bizonyultak továbbá allergikus betegségek, mint asztma és öröklött angiödémák kezelésére. Az állatkísérletékben tapasztalt gyulladáscsökkentő tulajdonságokat az Mi—85 jelű találmány szerinti vegyület esetében reumás és artritiszes 65 klinikai betegek kezelése során is igazoltunk. 3