155333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diaminok előállítására
3 zegben végezzük el, mimellett a közeg vízzel elegyedő szerves oldószereket (pl. metanol, etanol, stb.) is tartalmazhat. Bázisként előnyösen alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat (pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid vagy kalciumhidroxid, stb.) alkalmazhatunk. A reakció bármely alkalmas hőmérsékleten végrehajtható, célszerűen szobahőmérséklet alatti hőfokon dolgozunk. Az R]_ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek sokféle módszerrel olyan származékokká alakíthatók, melyekben Rx hidrogéntől eltérő jelentéssel bír. Így pl. az R± helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek diazoalkánokkal (pl. diazo me tannal), di-kis szénatomszámú alkilszulf át okkal (pl. dimetilszulfáttal), kis szénatomszámú alkilhalogenidekkel (pl. metiljodid), valamely alkalmas reakcióközegben (pl. éter, benzol, alkoholok, mint etanol, dimetilformamiid, dioxán, stb.) végrehajtott reakció útján Rx helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatók. A reakciót előnyösen oly módon végezzük el, hogy nátriummetiláttal, nátriumhidridde] stb. az (I) képletű vegyületek 2-es helyzetű nitrogénjén levő nátrium-származékát állítjuk elő, majd az ily módon kapott ún. nátrium-származékot a megfelelő alkilezőszer egy móljával vagy feles mennyiségével kezeljük. A végállású nitrogénatomon hidrogénatomot tartalmazó vegyületek kis szénatomszámú alkilezésnek vethetők alá. Az (I) képletű vegyületek és megfelelő, gyógyászatilag alkalmas savval képezett addíciós sóik a központi idegrendszerre kifejtett antidepresszív hatásukkal tűnnek ki és nem csupán a központi idegrendszer depresszióival kapcsolatos szimptómák erős csökkentésére, hanem a központi idegrendszer vegyi anyagok alkalmazása által előidézett depresszióinak megakadályozására és megszüntetésére is alkalmasak. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított vegyületek a gyógyászatban gyógyászati készítmények alakjában nyerhetnek alkalmazást, mely készítmények az említett vegyületeket vagy sóikat és enterális, vagy parenterális adagolásra alkalmas, inert szervetlen vagy szerves gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. Hordozóként pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magneziumsztearát, talkum, növényi olajok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin stb. alkalmazható. A készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) formában készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/ vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, pufferek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók) és/vagy további, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) képletű vegyületek melegvérűeken kb. 0,1—100 mg/testsúly kg dózisban alkalmazhatók. Igen előnyös dózisnak bizonyult a kb. 0,1—30 mg/testsúly kg, éspedig különösen a kb. 0,2— 10 mg/testsúly kg adagolás. 4 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékletek C°-ban értendők. 5 1. példa: ,23,2 g (8)6 millimól) 7-klór-2,3-dihidro--l-metil-5-feniMH-l,4-benzodiazepin, 250 ml benzol és 10 100 millimól dimetilszulfát oldatát egy éjjelen át visszafolyó hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid/éterből átkristályosítjuk. A termék 7-klór-2,3^dihidro-l,4-dimetil-5-fenil-lH-15 -l,4-benzodiazepin-4-iUm^metilszulfát; 118—126 C°-on olvadó narancsvörös színű prizmák alakjában. Kit: 30,6 g. 30,6 g (78 millimól) 7-klór-2,3-dihidro-l,4-di-2Q metil-5-feniPlH-l,4-benzodiazepin-4-ium-metilszulfát és 50 ml víz oldatát 0 C°-on keverjük. Ekvimoláris mennyiségű (78 millimól) nátriumhidroxid 50 ml vízben képezett oldatát 0 C°ra hűtjük és a 30 perc alatt a vizes oldathoz 25 csepegtetjük. A kb. fele mennyiség hozzáadása után a képződő szabad bázis oldása céljából 50 ml étert adagolunk be. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A termék 5-klór-2-30 -(2-metilammoetilmetilai mino)-benzoienon. A bázist éterben oldjuk és az éter es oldatot hidrogéríbromiddal kezeljük. A termék 9,0 g, 150—160 C°-on olvadó 5-klór-2H(2-metilaminoetilmetilammo)-benzofenon-dihidrobro<mid. Acetonos át-35 kristályosítás után változatlan olvadáspontú, sárga prizmákat kapunk. További izopropamol/ éterből történő átkristályosítás után sárga, 145— 150 C°-on olvadó prizmák alakjában a monohidrobromidot nyerjük. 40 2. példa: 13,0 g 7-klórn2,3-dihidro-5-feniHH-l,4-benzodiazepin és 100 ml etiljodid elegyét vízfürdőn 45 egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot kevés metanolban oldjuk és a kapott oldatot 1,5 1 vízhez adjuk. Az elegy pH-ját ammóniumhidroxiddal 7—8 értékre ál-50 lítjuk. A kátrányos termékeket szűréssel választjuk el. A vizes oldatot éterrel mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz izopropanolt adunk, mikoris a 7-klór-2,3-dihidro-4-etil-5-fe:ml-lH-l,4-benzodiazepin-4-ium-55 -jodid sárga, 208—312 C°-on olvadó kristályok alakjában kiválik. Metanol/éteres átkristályosítás után sárga, 210—212 C° olvadáspontú prizmákat kapunk. Kitermelés: 6,1 g. 60 2,8 g (6,8 millimól) 7-klór-2,3-dihidro-4-etil-5--feniHH-l,4Jbenzodiazepin-4-ium-jodid 300 ml vízzel és 50 ml etanollal képezett elegyét szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ekvimoláris mennyiségű 1 n nátriumhidroxidot keverés 65 közben óvatosan hozzáadunk. A reakcióelegyet 2
