155317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített piperazin-származékok előállítására
3 155317 4 Ri-<eH2 ) m -csoport p-klórfeniJ-gyököt képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatásuk, mellett igen értékes közbeeső termékként is felhasználhatók gyógyászatijáig hatásos egyéb vegyületeik, előállításaihoz. Eljárásunkat az alábbi példákon mutatjuk be, anélküli azonban, Ihogy a találmány szerinti eljárást csupán a 'közölt példákra korlátoznánk: 1. 30 g 0,0872 mól) l-íbenzil-l-{3'-(l"-'metil-4"^piperazinil)nprcpoxi]-cikloiheptánt 60 ml aibsz. benzolban oldunk,, majd forrásig melegítjük. A fűtés megszüntetésével egyidöben megkezdjük 28,2 g (0,2616 mól) klórhangyasavetilészter 40 ml absz. benzollal készült oldatának a becsepegtetését. A teljes mennyiség beadagolása után, néhány órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd oldószermentesítjük. A maradék viszkózus olajat vákuumban frakcionáljuk. 30,1 g (85,5%) l-benzu-143'-'(l"-kar!betoxi^4''-piperazinil)-propoxi]-cikloíheptánt kapunk. Fip.: 2Í2Í1 C°/0,4 tecr n2 <> D = 1 ,'5222 lassan kristályosodó világos sárga, viszkózus olaj. Fumársav só op.: 126—1217 Cc . 2. 52 g (0,1485 mól) l--p-iklórfeniil-l~:[3'-:(l''-metil^4''-piperazinil)-propoxi]-ciíklo)hexán 100 mi albsz. benzoics oldatát forrásig .melegítjük és a fűtés megszüntetése után 48 g (0,4455 mól) klórhangyasavetilészteir 40 ml absz. benzoics oldatát csepegtetjük be olyan ütemben, hogy a reakícióelegy állandó forrásban maradjon. A teljes mennyiség beadagolása után néhány órán áít forraljuk. A reakció befejezését a metilkloiridfejlődés megszűnése jelzi. Az oldatot visszahűtjük és szűrjük (1—3 g kvaterner só) majd oldószermentesítjük. Kapunik 58,5 g (96,3%) l^p-tolórf emiU-.[3'-í(l "-kianbetoxi-4"-piperazinil)-propoxi]-<!iklöhexánt, amely világos sárga, 'lassan kristályosodó, viszkózus olaj. Fumársavas só op.: 151—1Q2 C°. 3. 36 g (0,0(984 mó'l) l-p-!klórfe.niil-l-H[2'-,metÍl-3'H(l"-nietil-4"-ipiperazinil)-ipropoxi]-ciikilolhexán 70 ml äbsz. benzolbs oldatát forrásig melegítjük és a fűtés megszüntetése után 32 g (0,2952 móil) klórlhangyasavetilészter 30 mii absz. oldatát csepegtetjük hozzá. A teljes mennyiség beadagolása után néhány órán keresztül forraljuk. A metiTklorid-tfeijlődés megszűnte után a reakcióelegyet visszahűtjük, szűrjük (0,8 g kvaterner só) majd oldószenmentesítjük. A maradék 41 g (99%) lHp-klórfeml-l-[2'-metil-3'-'(l"-kar!betoxi-4"-piperazinil)-propoxi]-,ciMöíhexán, világossárga, szobahőfokon lassan kristályosodó termék. Fumársavas só op.: 161—162 C°. 4. 1:2 g (0,02198 mól) l-dodecil-l-[! 2'-'(l"-metil-4"-p'Í!perazmil)-etoxi]-ciiklohexánt 215 ml absz. benzolban oldunk és visszafolyatós hűtő alatt forráspontig melegítjük. A fűtés megszüntetésévél egyidöben 6,25 g (0.0679 mól) klórhungyasavetílészter 10 ml albsz. benzollal készült oldatát csepegtetjük be olyan ütemben, hogy a reakcióelegy állandó forrásban maradjon. A teljes mennyiség beadagolása után a reakcióelegyet külső fűtéssel forralva is foEFáspofiton tartjuk. A reakció végét az etilklorid-fejlődés megszűnésié jelzi. A visszaihűtött reakcióelegyet 5 szűrjük, majd vákuumban oldószermentesítjük. Hozam: 13,5 g l-dodecil~l-[2'-(l"-ikairfeetoxi-4"-piperazkiil)-etoxi]-ciklohexán, fehér, zsíros tapintású, alacsony olvadáspontü kristályos anyag. Fumársavas só op.: 116—1)17 C°. 10 5. 40,9 g (0,1 mól) l-dodeeíl-l-[3'-(l"-metil-4"-jpiperazinil)-propoxi]-ciklolhiexánt 80 mil absz. benzolban oldunk, majd forrásig melegítjük és 32,6 g (0,3 mól) klói'hangyasav-etilészter 30 ml absz. benzollal készült oldatát csepegtetjük hoz-15 zá olyan ütemben, hogy a reakcióelegy állandó forrásban maradjon. A teljes mennyiség beadagolása után a reakcióelegyet külső fűtéssel is forráspoaate-n tartjuk. A reakció végét a metilkloiriid-ífejlődés megszűnése jelzi. Ezután 20 a risakcioelegyet oldöszermentesítjülk. A maradék 42 g l-dodecil-[3"-i(l"-karbetoxi-4"-jpiperazinil)-propoxi]-cikloihexán. Fumársavas só op.: 116—118 C°. 25 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű, gyógyhatású, új helyettesített piparazin-származékok, valamint ezek sóinak és kvaterner származékainak 30 előállítására, amely képletben R| hidrogént, fenil-, vagy monohalogén-ifenil-csoportot jelent, R2 rövid szénláncú alkil-, célszerűen etil-gyök, m 0—12 egész számot, n pedig 4—7 egész számot képvisel, végül A jelentése egyenes vagy 35 elágazó 2—5 szénatomszámú alkiléngyök, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű helyettesített piperazin-szárm.azákot, amely képletben Rj, m, n és A jelentése a fentiekkel megegyezik, R3 jelentése pedig kis szénatom-40 számú alkil-csoport, (III) általános képletű klórhangyasav-alkilészterrel, aihol R2 jelentése a fentivel azonos, reagáltatunk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben valamely szerves vagy szervetlen savval sóvá, vagy önmagában 45 ismert módon kvaterner származékiká alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű piperazin-származékot vízmentes apoláros oldószerben, előnyösen absz. benzolban 50 oldva, célszerűen foipráshőmérsékleten reagáltatjuk (III) általános képletű klórhangyasav-alikilészterrel vagy ennek apoláros vízmentes oldószerben elkészített oldatával. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 55 kiviteli .módja, azzal jellemezve, hogy a kapott (I) képletű helyettesített piperazin-származékot, ill. sóját vagy kvaterner ammóniunrvegyületét önmagában vagy egyéb biológiailag hatásos és/vagy hatásfoikozásra alkalmas szerrel vagy 60 szerekkel együtt, a gyógyszerkészírtésben szokásos vivő-, és segédanyagok felhasználásával gyógyszerré alakítjuk. 1 rajz, 3 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 6907515. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23.
