155316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-szubsztituált-cikloalkiloxi-alkil)-N'-karbalkoxi-piperazin-származékok előállítására
3 vagy ismert módon kvaterner származékká alakíthatjuk át. A kapott (I) képletű vegyületet, illetve sóját vagy kvaterner ammóniumvegyületét önmagában vagy más biológiailag hatásos és/vagy hatásfokozásra alkalmas szerrel vagy szerekkel együtt, a gyógyszerkészítésnél használatos vivő-, és segédanyagok felhasználásával gyógyszerré alakithatjük át. Az eljárás szerinti módon előállított vegyületek igen kevéssé toxikus és a papa ver in-hatás erősségét jelentősen felülmúló simaizomgörcsoldó anyagok. Számottevő fájdalomcsökkentő hatásuk mellett a szuíbsztituensektői függően egyes származékok szedáló, mások stimuláló hatásúak. Előnyös farmakológiai tulajdonságaik mellett az NH(l-szufosztituált-e'ikloa!kiloxi-alkil)-;N'-karbalkoxi-piperazin-származékok jól hasznosíthatók további terápiás értékű vegyületek közbülső termékeiként is. Eljárásunkat az aláibbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy a találmány szerinti eljárást csupán a közölt példákra korlátoznánk: 1. 38,2 g (0,187 mól) 1-benzil-cikloheptán-l-ol-t 70 ml vízmentes toluoltam oldunk és keverés közben becsepegtetjük 7,3 g (0,187 mól) NaNH2 50 ml vízmentes toluolos szuszpenziójába. Adagolás után a reakcióelegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 50 C° alá hűtjük az oldatot és becsepegtetjük 48,4 g (0,206 mól) l-(y-klór-propil)-4-karíbetoxi-pipera-zin SO ml vízmentes toluollal készült oldatát. 6—8 órás forralás után a reakció teljes. A viszszahűtött reakcióelegyét szűrjük, a toluolos oldatot vízzel mossuk és Mg;S04-on történő szárítás után csökkentett nyomáson oldószermentesítjük. A maradékot vákuumban frakcionáljuk. Hozam: 3«,4 g (51%) l-benzil-l-3'-(l"-karbetoxi-4"-pipenazinil)-propoxi]-cikloheptán, mely 221 C°/0,4 torr-on forr, ntf 20 = 1,51222. . Lassan kristályosodó, világossárga, viszkózus olaj. A fumársavas só op-ja: 126—7 C°. 2. 28,85 g (0,1 mól) 1-dodecil-ciklohexán-l-ol 50 ml absz. benzoics oldatát keverés közben 3,9 g (0,1 mól) NaNH2 30 ml aíbsz. benzolos szuszpenziójához .adagoljuk. A teljes mennyiség beadagolása után a reakcióelegyét forráspontig melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd az 50 C ° alá (hűtött reakeióeliegyhez keverés köziben 24,3 g (0,11 mól) l-(y-klór-etü)-4-karbetoxi-piperazin 50 ml absz. benzolos oldatát adagoljuk be. 6—8 óra forralás után a reakció teljes. Hűtés után a reakcióelegyeit vízzel neutrálisra mossuk, szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. Hozam: 36 g 1-dodecil-lH[2'-(il"-íkarbetoxi-4"-piperazinil)-etoxi]-ciklohexán. Fumarat, op.: 116—7 C°. 3. 42 g (0,2 mól) 1-p-klórfenil-ciklohexán-l-ol 100 ml absz. benzolos oldatát 7,8 g (0,2 mól) NaNH2 50 ml absz. benzolos szuszpenziójához csepegtetjük keverés közben. Az adagolás befejeződése után a. reakcióelegyét egy órán át viszszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Ezután 50 C° alá hűtjük és beadagoljuk 50,2 g (0,22 mól) l-(3'-klór^2'-metil-propil)-4-4(karbetoxi)-piperazin 4 100 ml absz. benzolos oldatát. Néhány óra forralás után a reakció teljes. A szobaihőfokra hűtött reakcióelegyét vízzel mossuk, majd MgS04 al szárítjuk és vákuumban oldószermentesít-5 jük. Hozam: ,64 g :l-p-klórfenil-il-;[2'-.metil-3'-(1' '-karíbetoxi-4' '-piperazinil)-eto.xi] -eüklohexán. Fumarat op.: 158 C°. 4. 42 g (0,2 mól) 1-p-klórfenil-ciklohexán-l-10 _ol 100 iml absz. benzolos oldatát keverés közben 7,8 ig (0,2 mól) .Na,NH2 50 ml absz. benzolos szuszpenziójához csepegtetjük. A teljes mennyiség beadagolása után a reakcióelegyét 1 órán át — visszafolyatós hűtő alatt, — forraljuk, 15 majd 50 C° alá hűtjük vissza és becsepegtetjük 51,63 g (0,22 mól) l-(y-klórpropil)-4-j(karbetoxi)j piperazin 100 ml absz. benzolos oldatát. Mintegy 6 óra forralás után a reakció teljes. A lehütött reakcióelegyét szűrjük, vízzel mossuk. 20 Na2 S0 4 -on történő szárítás után csökkentett nyomáson bepároljük. A bepárlási maradékból további tisztítás nélkül fumarátot készítünk. Hozam: 59,4 g (56,5%) Op.: 151—2 C° (etanolbóil). l-p-klórteniW-{3'-i(l"-karbetoxi-4"-pipera-25 zinil)-propoxi]-cikldhexán. Szabadalmi igénypontok: Z0 1. Eljárás (I) általános képletű, gyógyhatású új^N-iíl-szubsztituáltHcikloalkiloxi-alkilJ-N'-karbalkoxi-alkiiJ^N'-karlbalkioxi-ipiperazliin-származékok előállítására, mely képletben RÍ hidrogént, fenil-, vagy monohalogén-fenil^csoportot 35 jelent, R2 rövidszénláncú alkil-, célszerűen etilgyök, m 0—12 egész számot, n pedig 4—7 egész számot képvisel, végül A jelentése egyenes vagy elágazó, 2—5 szénatomos alkiléngyök, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános 40 képletű harmadrendű alkoholt, a képletben A, Rj, Ro, valamint m és n jelentése azonos az (I) általános képletben megadottal, vagy ennek alkálifém-sóját (III) általános képletű N-halogénalkil-N%karbalkoxi-piperazinnal reagáltatunk, a 45 képletben A és R2 jelentésié azonos az (I) általános képletben magadottal, célszerűen bázikus kondenzálószer jelenlétében, és a kívánt esetben a kapott terméket valamely szervetlen vagy szerves savval reagáltatva gyógyászatilag al-50 kalmas sóvá vagy kvaterner származékká alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános 55 képletű harmadrendű alkoholt, vagy ennek alkálifém-sóját vízmentes apoláros oldószerben, előnyösen absz. benzolban vagy toluolban oldva, célszerűen forrásihőimérsékleten reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel. 60 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy bázikus kondenzálószerként nátriumamidot használunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti 65 eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a 1
