155303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív piperidinek előállítására

155303 5 6 Az f) eljárás változat kiindulóanyagait pl. valamely komplex könnyűfémhidrid, pl. litiumalumínium'hidrid vagy nátriumbórhidrid segítségével redukálhatjuk a megfelelő végtermékké. Az eljárás során kapott /í-hidroxietil-v egy illetet úgy alakíthatjuk át a megfelelő /J-halogénetil-vegyületté, hogy valamely halogénezőszerrel, célszerűen klórozószerrel, pl. sósav, kénhalogenid, mint kénklorid, tionilhalogenid, mint tionilklorid, íoszforhalogenid, mint foszfort riklorid vagy foszforpentaklorid, vagy foszforsavklorid, mint foszforoxiklorid, trifenoxi-foszfor-diklorid vagy trifenoxi-benzil-foszforbromiddal reagáltatjuk. A végtermékként kapott sókat valamely más, a felhasznált oldószerben kevésbé oldható sóvá oly módon alakíthatjuk át, hogy ezeket pl. valamely savval vagy ennek sóival visszük reakcióba, vagy megfelelő ioncserélős kezelésnek vetjük alá. A végtermékként nyert szabad vegyületeket sókká, főként gyógyászatilag alkalmazható sókká úgy alakítjuk át, hogy valamely savval, pl. valamely következőkben felsorolt savval, vagy egy ioncserélővel reagáltatjuk ezeket. A fent leírt reakciókat önmagában ismert módszerek felhasználásával, oldószerek jelenlétében vagy távollétében folytatjuk le. Oldószerként előnyösen a felhasznált reagensekkel szemben iners és azokat oldó vegyületeket használunk fel. A reakciók kivitelezésénél továbbá katalizátorokat, kondenzálószereket és/vagy iners atmoszférát alkalmazunk, és a reakciókat hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, normál vagy emelt nyomáson végezzük. A találmány oltalmi köre olyan eljárásváltozatokra is kiterjed, amelyeknél a reakciókomponenseket adott esetben sóik formájában használjuk fel. A találmány szerinti eljárás során célszerűen olyan kiindulóanyagokat alkalmazunk, amelyekkel a bevezetőben ismertetett értékes vegyületeket nyerhetjük. Az eljárás körülményektől és kiindulóanvágóktól függően a végterméket szabad formában, vagy szintén a találmány oltalmi körébe tartozó savas addiciós sóik formájában kapjuk. Az új vegyületek szabad formája és savas addiciós sói között fennálló szoros kémiai rokonság folytán mind az előzőekben, mind a továbbiakban a szabad vegyületeken értelemszerűen és célszerűen mindig a megfelelő savas addíciós sókat is értjük. A savas addiciós sók előállítására pl. a következő, főként a gyógyászatban is alkalmazható savakat használjuk fel: halagénhidrogénsavak, kénsav, salétromsav vagy foszforsavak, alifás-, aliciklusos-, aromás- vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikoLsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxiimaleinsav vagy piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranüsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, .metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulíonsav, etilénszulfonsav, halogénibenzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsavak vagy szulfanilsav. Az a)—f) eljárásváltozatok kiindulóanyagai ismertek vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatók. A b) eljárásváltozat kiindulóanyagát, amelyben R aciloxi-cscportot jelent, oly módon nyerhetjük, hogy valamely (1) általános képletű l^(/5-hidroxietil)-difenilmetil-.piperidin észterek diaszteroizamer formáinak racém keverékét valamely optikailag aktív sav egyik antipódjával vagy ennek sóival elválasztjuk és a diasztereoizomer észterek egyikét vagy •mindkettőt, adott esetben valamely sója formájában izoláljuk. A fenti kiindulóanyaig előállításának egy további változata abban áll, hogy valamely (1) általános képletű lj(/5-hidroxietil)-difenilmetil-piperidin vegyület d, 1-formáit valamely optikailag inaktív több-bázisú sav, pl. egy aromás dikarbonsav, mint ftálsav segítségével észterezzük és a kapott savas észtert önmagáiban ismert módon, pl. az egyik optikailag aktív antipód sóján keresztül a megfelelő optikailag aktív formákká szétválasztjuk. A d) eljárásváltozatban használt N-helyettesítetlen d- vagy 1-difenilmetil-piperidineket valamely megfelelő racém vegyületből kiindulva állíthatjuk elő. Ilyenkor a racém vegyületeket OH I valamely R—CH—Ph3 általános képletű reakcióképes észterrel, amely képletben R főként hidrogént vagy rövidszénláneú alkil-csoportot jelent és Ph9

jelentése Phi és Ph2 jelentésével megegyezik, pl. egy benzilhalogeniddel reagáltatjuk. Az így kapott 1-szubsztituált vegyületeket az a) eljárásváltozat szerint elválasztjuk, az optikailag aktív bázist felszabadítjuk pl. valamely bázisos szerrel való kezeléssel és az 1-helyzetű szubsztituenst katalitikusan aktivált hidrogénnel lehasítjuk. A találmány szerinti eljárással nyert vegyületeket gyógyszerként pl. gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül gyógyászati, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, enterális pl. orális vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokat is tartalmaznak. Hordozóanyagként olyan anyagok jönnek számításba, amelyek a hatóanyagként használt új vegyületekkel szemben inersnek tekinthetők, mint pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, sztearinsav, magnéziumsztearát, kalciumsztearát, sztearilalkohol, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilén, glikolok vagy más ismert gyógyászati hordozóanyag. A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, drazsé, kapszula vagy kúp formában vagy folyékony formában oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként adagoljuk. A gyógyászati készítményeket adott esetben sterilizáljuk. A gyógyászati készítmények esetleg segédanyago-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3