155261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetilénszármazékok előállítására
3 ^(í2-guanidi:noetil)-oktahidro-l-azocin] okozta kezdeti vérnyomásfokozó hatást (szimpatomimetikus effektus), azaz gátolják szimpatikus átvivőanyagok (pl. noradrenalin) kiválasztását. Továbbá erős gátló hatásuk van a monoaminoxidázokra in vivo és in vitro, és antagonistái a rezerpin központi, főképp görcskeltő és depresszív hatásának. Hatásosságukhoz mérve csekély a toxieitásuk. Az új vegyületek ennélfogva nagyon alkalmasak a hipertónia és pektanginás állapotok gyógykezelésére, és felhasználhatók pszichikus megbetegedések, különösen a depresszív jellegűek, gyógyszeres kezelésére is. A közepes napi adag 10—200 rng lehet. Gyógyszerként — előnyösen vízben oldható fiziológiailag eltűrt savaddiciós sóik alakjában — az új vegyületek önmagukban vagy enterális vagy parenterális alkalmazásra kész gyógyszerkészítményekként használhatók. Alkalmas készítmények előállítására a hatóanyagokat szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Tablettákba és drazsékba például tejcukrot, keményítőt, talkumot, sztearinsavat; injekciós készítményekbe vizet, alkoholokat, glicerint, növényi olajokat és hasonlókat használunk. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló- és nedvesítőszereket, édesítő-, színező- és ízesítőanyagokat tartalmazhatnak. A kiindulási anyagként szükséges II általános képletű vegyületek például a következőképpen állíthatók elő: Klórmetilindánokhoz és -tetralin okhoz (a két helyzeti izomer keverékeként) úgy juthatunk, hogy indánt, illetve tetralint jégecet és tömény foszforsav vagy kénsav elegyében formaldehiddel és tömény sósavval hevítünk. Ezeket a kiórmetilénvegyületeket poláros oldószerben, pl. alkoholban vagy acetonban alkálibromiddal vagy -jodiddal hevítve a megfelelő brómmetil- vagy jódmetilszármazékot kapjuk. A többi II általános képletű vegyületet a III képletű hidroxilmetilszármazékoknak alkalmas halogénezőszerekkel, mint pl. tionilkloriddal, foszfortribromiddal stb., illetve szerves szulfonsavak kloridjaival, mint pl. metán-, etánvagy p-toluolszulfonilkloriddal stb. való reagáltatása útján állíthatjuk elő. Maguk a III általános képletű vegyületek az A jelentésétől függően pl. a következőképpen állíthatók elő: 1. Benzof uránszármazékok (A = —CH= =?CH—O—): 4-, 5-, 6- vagy 7-nitro-benzofb] furánt Raney-nikkel jelenlétében való hidrogénezéssel a megfelelő aminovegyületté redukálunk, ezt diazotáljuk, és a diazóniumsót réz (l)cianiddal Sandmayer szerint a ciano-benzo [b]f uránná alakítjuk át. A ciánvegyületet Raney-nikkellel és égy alkáli hipofoszfittal kezelve a megífelelő formüszármazékot kapjuk, amely pl. lítiumalumíniumhidriddel vagy nátfiümbórhidriddel hidroximetil-benzó[b]if uránná (III) redukálható. 4 2. Indán- és tetralinszármazékok (A = trivagy tetrametilénlánc): A fent említett klórmetilszármazékokat , hígított ecet- vagy propionsavban hexametiléntetraminnal hevítjük, 5 mire a megfelelő formilszármazékok keletkeznek, amelyeket pl. lítiumalumíniumhidriddel, niátriumbórhidriddel, katalitikus hidrogénezés útján stb. III képletű hidroxilmetilvegyületekké lehet redukálni. 10 Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását magyarázzák, de a találmányt semmiképpen sem korlátozzák, a hőmérsékleteket Celsius-fokokban közöljük, és nincsenek 15 korrigálva. 1. példa: 20 '5-i(N-iMetil-N-2-propinil-aminometil)-indán. 3,6 g N-metil-2-propinilaminnak 30 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadjuk 4,15 g 4- és S-klórmetil-indán-keveréknek 20 ml 25 metilénkloriddal készült oldatát, és 18 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket vízzel extraháljuk, a metilénkloridos fázist bepároljuk, és az olajos maradványt etilacetát és n borkősavoldat ke-30 vérekével kirázzuk. A borkősavas kivonatokat nátronlúggal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. 4- és 5-(N-metil-35 -N-2-propinil-aminometil)-indán-keverék marad vissza. 4 g keveréket 10 ml etilacetátban oldunk, és hozzáadjuk 2,,4I5 g maleinsavnak 15 ml etilacetáttal és 2 ml metanollal készült oldatához. Túlnyomóan 5-i(iN-metil-N-;2-propinil-40 -aminometil)-indán-hidrogénmaleinát kristályosodik ki, ezt metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítva 110—UÜ2 °-ön olvadó tiszta terméket kapunk. 45 Ugyanezzel az eljárással állíthatók elő még a következő vegyületek is: 2. példa: 50 '4-, ( l N-metil-N-2-propinil-aminometil)-i.ndán. Halványsárga olaj 0,01 torr nyomás alatt 9®—1016° forrásponttal (a hőmérsékletet a légfürdőben mérve). Az etilacetátból prizmák alak-55 jában kikristályosodó metánszulfonát olvadáspontja 1G3—165°. 3. példa: 60 2-!(iN-iMetil-íN-2-propinil-ammömetil)-5,[6,'7,8--tetrahidro-natf talin. A hidrogénmaleinát olvadáspontja etilacetát-65 ból való átkristályosítás után 114—ill7°. 2
