155260. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetilénszármazékok előállítására
3 155260 4 -guanidinoetil)-oktahidro-l-azocin] okozta kezdeti vérnyomásfokozó hatást (szimpatomimetikus effektus), azaz gátolják szimpatikus átvivőanyagok (pl. noradrenalin) kiválasztását. Továbbá erős gátló hatást gyakorolnak is vivo és in vitro a monoamidoxidázokra, és antagonistái a rezerpin idegközponti, főképp a görcskeltő és depresszív hatásának. Hatásosságukhoz mérve csekély a toxicitásuk. Az új vegyületek ennélfogva nagyon alkalmasak hipertónia és pektanginás állapotok gyógykezelésére, és felhasználhatók pszichikus bántalmak, különösen a depresszív jellegűek gyógyszeres kezelésére is. A közepes napi adag 10—'200 mg lehet. Gyógyszerként — előnyösen vízben oldható, fiziológiailag eltűrt savaddiciós sóik alakjában — az új vegyületek önmagukban vagy enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő készítményekként alkalmazhatók. Alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagokat szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Tablettákba és drazsékba pl. tejcukrot, keményítőt, talkumot, sztearinsavat stb., injekciós készítményekbe vizet, alkoholokat, glicerint, növényi olajokat használunk. Ezenkívül a készítmények tartósító-, stabilizáló- és nedvesítőszereket, édesítő-, színező- és ízesítőanyagokat tartalmazhatnak. A kiindulási anyagként szükséges II általános képletű vegyületek például a következőképpen állíthatók elő: III általános képletű aminometilszármazékokat — ebben a képletben A jelentése azonos a bevezetőben megadottal — savlekötőszer jelenlétében ' 2-propinil-bromidda'l reagáltatunk. A II általános képletű vegyületeikből és a megfelelő bisz-(2-p:ropinil)-származékokból álló kevert termékek például adszorpciós kromatografiával bonthatók szét alkotórészeikre. A III általános képletű aminometilszármazékok az A helyettesítő jelentésétől függően a következő eljárások szerint állíthatók elő: 11. Benzoif uránszármazék ok :(A = —OH=GH —O—): 4-, 5-, 6- vagy 7-nitro-benzo[b]lfuránt Raney-nikkellel a megfelelő aminvegyületté hidrogénezünk, majd diazotáljuk, és a diazóniumsót réz(I)cianiddal Sandmeyer szerint átalakítjuk cianobenzofbjfuránná. Vízmentes dioxános vagy tetrahidrofurános közegben lítiumalumíniumhidriddel redukálva aminometil-benzo[b]furánt kapunk (III képlet). 2. Indán- vagy tetralinszármazékok (A = = tri- vagy tetrametilénláne): Indánt, illetve tetralint formaldehiddel és tömény sósavval jégecet és tömény foszforsav vagy kénsav elegyében hevítünk, mire klórmetilindán, illetve -tetralin keletkezik (a két helyzeti izomer keveréke). Ezt hígított ecet- vagy propionsavban melegítjük, mire a megfelelő formilvegyületek állnak elő. A formilvegyületeknek savlekötőszer, pl. nátriumacetát jelenlétében hidroxilaminhidrokloriddal való reagáltatása a megfelelő oximokat szolgáltatja, ezek pedig aminometilszármazékokká (III) redukálhatok, például lítiumalumíniumhidriddel vízmentes éterben vagy dioxánban, Raney-nikkelnek vagy egy nemesfém-katalizátornak, előnyösen platinának a jelenlétében való hidrogénezéssel vagy nátriummal egy rövid szénláncú alkanolban. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, a találmányt azonban semmiképpen sem korlátozzák, a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg, és nincsenek korrigálva. 1. példa: 5-i(!N-Metil-N-2-propinil-aminometil)-indán 20 g 5-i(N-2-propinil-aminometil)-indánt feloldunk 50 ml metilénkloridban, és keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 7,1 g metiljodidnak 50 ml metilénkloriddal készült oldatát. Ezután 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük a reakciókeveréket, majd éter hozzáadásával hidrojodid alakjában kicsapjuk az átalakulatlan 5-(N-2-propinil-aminometil)-indánt, és szűréssel elválasztjuk. A szűredéket bepároljuk, és az olajos maradványt kovasavgélen kloroformmal kromatograf áljuk. 5-(N-Metil-N-2-propinil-aniinometil)-indánt kapunk 100—106° (0,01 torr) forráspontú halványsárga olaj alakjában. Hidrogénmaleinátja metanol és etilacetát elegyéből 112—113°-on olvadó prizmák alakjában kristályosodik. A kiindulási anyag pl. a következőképpen állítható elő: Indán-i5-aldehidet nátriumacetát jelenlétében hidroxilamin-hidrokloriddal indán-S-aldehid-oximmá (fp. 110—115° 0,01 torr nyomás alatt) alakítunk át, majd ezt forrásban lévő tetrahidrofuráriban lítiumalumíniumhidriddel 5--aminometilindánná redukáljuk. Forráspontja 0,01 torr nyomás alatt 100^10(5°. 16,2 g 5-aminometil-indánnak 50 ml metilénkloriddal készült oldatába becsepegtetjük 6,45 g 2-propinil-bromidnak 25 ml metilénkloriddal készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd éter hozzáadásával kicsapjuk az átalakulatlan 5-aminometil-indánt hidrobromid alakjában, és a szűredéket bepároljuk. A maradványnak kovasavgélen kloroformmal való kromatografálásával megkapjuk az 5-(,N-2-propinil-aminometil)-indánt 0,1 torr nyomás alatt 105—110 eron forró sárgás olaj alakjában. Ugyanezen eljárás szerint állíthatók még elő a következő vegyületek: 2. példa: 4-!(N-Metil-!N-2-propinil-aminometil)-indán Sárga olaj 0,01 torr nyomás alatt 98—106° forrásponttal (a hőmérsékletet a légfürdőben 10 15 20 25 EG 25 Í0 45 50 55 60 2
