155251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on származékok és sóik előállítására
5 keverés köziben. 2, órai keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. A ^(N-iftalilglioilJ-amino-S-mtroibenzihidrol súlya: 117,3 g (75,4%). Op.: 182° R/: 0,5 5 (Hexán : jégecet : kloroform = 1:1 : 8). C23 H 17 O d N :! Elm.: C: 64,,1; H: 4,0; N: 9,7; O: 22,3 io Talált: C: 63,9; H: 4,0; N: 9,8; O: 22,2: 2. példa: a) 10 g 2-i(N-metil^N"karfoobenzoxiglicil)- 15 -amino-5-Jkűórfoerizhidrolt nedvesség kizárásával 50—'100' ml 26%-os jégecetes hidrogénbromiddal kezelünk 1 órán keresztül szolbahc<mérsékleten,. Ezután az oldatot esöikkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 20 száraz éter hozzáadásával megszilárdítjuk. Az éter defcantálása után az éteres mosást még négyszer megismételjük. A keletkezett 2H(N-ínetil-W-glicil)-1 aniino--l 5Hk i lóir!benzihidril-b i ro i mid-forómhidrát súlya: 110 g (97,5%). Op-ja: 139— 25 140 C°, enyhén higroszkópos anyag. Elm.: Br: 35,8 Talált: Br: 35,8 SO íb) 0,5 g 2^(Nsmetil-N-t-;butiloxilkar!boniIglicil)-iamino-5-klórbenzlhidrolt a levegő nedvességének kizárásával IS ml folyékony hidrogénbromidlba szórunk bele. További 10 percen keresztül, hűtés közben hidrogénbromidgázt gg áramoltatunk át a készüléken, majd. szárított nitrogénnel a hidrogénbromidot elűzzük. A visszamaradó csapadék száraz éter alatt elporítlható és az a) alatt leírt terméket szolgáltatja. Ha a terméket a 3. példában leírt 40 módon gyűrűzárásmak vetjük alá 1,3,4,5-tetrahid:ro-l-metil-l5-ífenil-7-iklól rHl,4-(benzodiiazepin^ -2-onnhoz jutunk. Op.: 140—141°. tó> '0,5 g 2u(N-metil-Ni-t-butiloxi, karbonilgM-cil)^amino^5-íklónbenzihidrolt 15 ml kloroform- 45 ban oldunk és —40 C°-on 1/2 órán keresztül száraz hidrogénibromid-gázt buborékoltatunk át az oldaton. Ezután további hűtés mellett a fölös hidrogénforomidot és kloroformot száraz N2~el elűzzük és úgy dolgozzuk fel, mint 50 ahogy a ib) alatt leírtuk. A termék a 3. példában leírt módon gyűrűzárással a b) alatti tetrahidroHszármazékot szolgáltatja. d) 12,3 g (0,0)218 mól) l./f. alatt leírt ve- 55 gyület lilO ml etanolos szuszpenziójához 4,1 g (0,041 mól) hidraziníhidrát 50 ml etanolos oldatát adjuk. 2 órai szobahőmérsékleten való állás után a szuszpenzió pH-ját sósavval 7-re állítjuk, mlajd az oldószert ^desztilláljuk. A 60 maradék etilacetát és 0,3 N sósav egyidejű kezelésekor a melléktermékként keletkező ftalillhidrazid kiválik és szűréssel eltávolítható. A sósavas vizes oldat közömbösítésekor nyerhető a nyers 2-glicilaminio-5-nitrobenzihidrol. 65 6 Súlya: 6,3i5 g (74,lo/0 ). Op.: 141—143; R/: 0,25 (Etilacetát : piridin : jégecet : víz = = 30': 2,15 :0;,75 :1,4) QsHuANa Elm.: C: 59,8; H: 5,0 Talált: C: 60,3; H: 5,0 3. példa: 8,8 g 2-i(N-metil-'N-giicil)-amino-5-klóirbenzhidril-bromid-bróimihidrátot 80 ml etilacetátban oldunk és 5,2 ml trietilamint adunk hozzá. A keletkezett szerves sót kiszűrjük, az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, majd szárítás után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A szilárd maradék akár benzoics oldatban trietilamin jelenlétében, akár piridinben, akár önmagában száraz szerves oldószerben melegítve vagy hosszabb állás után közel kvantitatív termeléssel l,3,4,5-tetrafódro-'l->metilf-5--fenil-7-fclór-l,4,-benzodiazépm-2:"0nt szolgáltat. Op.: 143—144 C°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 1,4-benzodiazepin-származékok és sóik előállításária •— ahol R hidrogént vagy alkilgyököt, R1 hidrogénatomot,, vagy más, az alfa^aminosavakfaan az alfa-szénatomhoz kapcsolódó csoportként előforduló csoportot, R2 hidrogénatomot az A-gyűrű pedig egy vagy több helyettesítőt, előnyösen halogénatomot, vagy nitrocsoportot, v. egyéb negatív szubisztituenst, is hordozhat-, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű benzhidrol-szánnazékot — ahol R, R-és A jelentése a fentivel egyező — valamely (III) általános képletű aminosav-származékkal — aihol Y valamely lehasítható védőcsoportot, Z hidroxilcsoportot vagy valamely a kariboxilcsoport aktiválására alkalmas gyököt, pl. halogénatomot képvisel, R1 jelentése pedig a fentivel egyező — reagáltatunk és a kapott (IV) általános képletű benzhidrolszár.mazéklból — ahol R, R1, R 2 és Y jelentése a fentivel egyező — az Y védőcsoportot lehasítjuk és a hidroxilcsoportot halogénatomra cseréljük ki, majd az így kapott (V) általános képletű vegyületet — ahol Hal halogénatomot, előnyösen brömatoimot képvisel, R, R1 és R 2 jelentése pedig a fentivel egyező — gyűrűzárásnak vetjük alá. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja azzal jellemezve, hogy oly (Hl) általános képletű aminosav-származékot alkalmazunk, amelyben Y jégecetes hidrogénlbromiddal lehasítható' védőcsoiportot, előnyösen karbobenzoxi-, tere.butiloxikárbonil-csoportot képvisel. . 3. A 2. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, — ahol R, R1 és R 2 jelen"3
