155224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolkarbamát-származékok előállítására
23 savésztert szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban 50 C°-on megszárítjuk, 3,63 g fenti klórihangyasavésztert hozzáadjuk 50 ml kloroform és 50 ml ammóniumhidroxid oldat elegyéhez és zárt edényben szobahőfokon 5 3,5 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk szárazra, a szilárd maradékot a fenol eltávolítás céljából vízzel alaposan mossuk, majd a visszamaradt anyagot éterrel mossuk és acetonból átkristályosítjuk, JQ Ily módon kristályos alakban kapjuk az l-(hidroxietil)-5-nitro-2-imidazolilmetil-karfoamátot. A találmány szerinti új imidazolilalkil-karbamátok előállítása során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő nitroimidazol kiindulóanya- 15 gokat az irodalom számos helyen ismerteti. A még le nem írt ilyen típusú vegyületek előállítási módjának szemléltetésére az alábbi jellemző példákat adjuk meg: 1 -i(!rövid;szénlánoú alkil) -2-ihidroximetil-6-nit- 20 roimidazolok és l-a'CÍloxialkil-2-hidroximetil-5--nitroiniidazolok a megfelelő, de a 2-helyzetben helyettesítetlen imidazolból állíthatók elő, amint ezt az alábbiakban az 1-metil és l-(/?-acetoxietil)-vegyület esetében szemléltetjük. 25 27,9 g l-metil-5-nitroimidazolt és 30,1 g paraformaldehidet hozzáadunk 154 ml dimetilszulfoxidhoz és a kapott oldatot üvegbélésű csőbe zárjuk. Az oldatot 110 C° hőmérsékleten 24 óra hosszat hevítjük rázás közben. A dimetilszulf- 30 oxidot azután 2 mm Hg-oszlop nyomás alatt, 53—5!6 C° hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot 3X150 ml forró benzollal extraháljuk. A benzolos kivonatokat egyesítjük és szobahőfokra hagyjuk lehűlni. Az l-metil-2-hidroxime- 35 til^5~nitroimidazol kikristályosodik, szűréssel elkülönítjük. Ily módon 23 g 112—114,5 C°-on olvadó terméket kapunk. Ha ezt az eljárást 31 g l-etil^5-nitroimidazolt 40 kiindulóanyagként alkalmazva folytatjuk le, akkor l-etil-2-hidroximetil-5-nitroimidazolt kapunk. 1,4 g l-(/?-acetoxietil)-5-nitroimi'dazol, 1,05 g paraformaldehid és 5 ml dimetilszulfoxid ele- 45 gyét lezárt üvegcsőben 24 óra hosszat hevítjük 110° hőmérsékleten. Az elegyet azután vákuumban bepároljuk szárazra és a maradékot 5 ml forró hexánnal extraháljuk. A hexánban nem oldódó anyagot feloldjuk kb. 10 ml benzolban. 50 A benzolos oldatot kb. 5 ml térfogatra pároljuk be, majd lassan hexánt adunk hozzá, hogy megindítsuk az l-(/3-acetoxietil)-2-hidroximetil-5-nitroimidazol kristályosodását. Az így kapott terméket szűréssel elkülönítjük és levegőn meg- 55 szárítjuk. 81%-os hozammal kapjuk a 88—90 C°-on olvadó terméket. l-í/S-acetoxieti^-ö-nitroimidazol előállítása céljából 1 g l-{/3-ihidroö£Íetil)-5-nitro:imidazolt 1,2 ml ecetsavarihidriddel és 0,5 ml piridinnel szo- S0 bahőfokon 2 óra hosszat keverünk a szokásos észterezési módszerek szerint. Semlegesítés után a terméket etiléterbe extraháljuk, az étert eltávolítjuk és a maradékként kapott vegyületet éter és hexán elegyéből kristályosítjuk, 65 24 Az l-;(rövidszénláncú alkilJ-.z^lJhidroxietilJ-S.-nitroimidazolok előállítási módját az alábbiakban az 1-metil-vegyület előállítását leíró példa alapján szemléltetjük: 100 g ('0,64 mól) l-metü-2-hidrox:imetil-5-'nitroimidazolt 35100 ml benzolban oldunk 70 C° hőmérsékleten. Az oldathoz 20 perc alatt hozzáadunk 460 g ólom-tetraacetátot, amelyet előzőleg jégecettel 'mostunk és levegőn, sötétben szárítottunk. A reakcióelegyet 78 C° hőmérsékleten 8 óra hosszat keverjük; ezalatt fehér kristályos ólomdiaeetát válik ki az oldatból. Az elegyet éjjelen át szobahőfokon állni hagyjuk, majd az ólomdiaeetátot kiszűrjük és 2X100 ml benzollal mossuk, A benzolos szűredék eket egyesítjük és 1—1 liter telített vizes káliumJhidrogénkaribonát oldattal kétszer, majd 1,5 liter vízzel egyszer mossuk. A vizes kivonatokat egyesítjük és 3X2500 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyenként 500—500 ml vízzel mossuk, majd e kloroformos fázisokat egyesítjük a fent említett benzolos oldattal és az elegyet vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot 500 ml 10%-os kénsavban oldjuk és az oldatot vízfürdőin 75—90 C° hőmérsékleten 35 percig hevítjük, A savas oldatot azután szobahőfokra hűtjük le és nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük. Ezt a vizes oldatot 4X2500 ml kloroformmal extraháljuk, mindegyik kloroformos kivonatot külön 500 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük és yákuumban szárazra pároljuk be. Az így kapott kristályos maradékot minimális térfogatú kloroformban oldjuk és az oldatot kb. 250 g szilikagélen leszűrjük. A szilikagélt 7500 ml metiléndikloriddal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk; maradékként lényegileg tiszta l-metil-2-formil~5-nitroimidazolt kapunk. Ha a terméket 500 ml forrásban levő hexánból átkristályosítjük, 79 g 90—94 C°-on olvadó l-metilJ 2-!bor:mil-5-nitroimidazolt kapunk. 4,5 g magnéziumból, 26,3 g metiljodidból és 90 ml dietiléterből metilmagnéziumjodid oldatot készítünk, 2,8 ml ilyen oldatot 15 ml éterrel hígítunk és hozzáadjuk 0,5 g l-metil-2-formil-5--nitroimidazol 20 ml dietiléterrel készített oldatához. Az elegyet 20 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután 15 ml dietilétert adunk hozzá, majd 6,7 ml 0,5 n sósav oldatot. A szerves fázist különválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk szárazra. Ily módon 0,2.7 g l-metil-2-:(l'Jiidroxietil)J 5-nitroimidazO'lt kapunk. Ezt a terméket éterben oldjuk, egyenlő térfogatú petrolétert adunk hozzá és az így kapott oldatot bepárol jük. Maradékként kristályos 1-metil-2-(l'-hidroxietil)-5~nitromiidazolt kapunk. A fent említett savas vizes fázist egyenlő térfogatú metiléhkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot bepároljuk és a kapott maradékot minimális térfogatú metilénkloridban oldjuk. Fele térfogatnak megfelelő petro létért adunk hozzá és az oldatot bepároljuk; maradék-12
