155206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindolinok előállítására
155206 ~2-'hidroximetiibenzhidrol, 5-metoxi-2-hidroximetilbenzhidrol stb. A diamin reakcióját a (II) képletű diészter.rel úgy hajtjuk végre, hogy a diésztert a diaminhoz közönséges hőmérsékleten egyszerűen hoz- 5 záadjuk. A diamint előnyösen nagy feleslegben használjuk. A reakció azonban közönséges hőmérséklet feletti és alatti hőmérsékleten is végrehajtható, gyakorlati okokból azonban előnyösen 0—100 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. 10 A reakciót közömbös szerves oldószerben, pl. benzolban, metilénkloridban, éterben,tetrahidrofuránban és hasonlókban vagy oldószermentes közegben hajthatjuk végre akkor, ha a kiindulási anyagok közül egyik vagy mindkettő az 15 alkalmazott reakciófeltételek mellett folyékony. Az (I) képletű vegyületek étvágycsökkentő hatásúak és ezért elhízott betegek esetén alkalmazhatók. Orálisan vagy parenterálisan adha- 20 tók, az orális bevétel azonban előnyös- A dózist a beteg reakcója és a kezelés időtartama szabja meg. Az (I) képletű vegyületek a legkülönfélébb készítmények alakjára hozhatók, mimellett vagy a szabad bázist vagy annak valamely gyógyá- 25 szatilag alkalmazható savaddiciós sóját használjuk. Az orális készítményekhez különböző gyógyászatilag alkalmas, közömbös hordozót a ha- ;;o főanyaggal elkeverünk, majd azt tabletta, kapszula, pasztilla, elixir, szirup stb. alakra hozzuk. Alkalmas hordozó anyagok szilárd higítószerek vagy töltőanyagok, folyékony közegek és 'különféle, nem mérgező oldószerek. Ilyenek pl. a 25 nátriumcitrát, kalciumkarbonát, keményítő, zselatin, magnéziuimisztearát, tallbuim, polietilénglikoloik, víz, glicerin és hasonlók. A találmány szerinti eljárást az alábbi példa szemlélteti. 40 Példák: 1. Az (I) képletű vegyületek általában a következő eljárással állíthatók elő- Hidiroximetil- 45 benzhidrol oldatához feleslegben tionilkloridot adunk. Az oldatot 30 percig vízfürdőn állni hagyjuk, majd a tionilklorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 0,1 mm nyomáson, 100'—1(50 C° közötti fürdőhőmérsékleten 50 desztilláljuk. Színtelen olajat kapunk, melyet közömbös oldószerben (benzol, metilénklorid, éter, tetrahidrofurán stb.) feloldunk és kavarás közben, kis adagokban a megfelelő diamin feleslegéhez adunk. Az elegyet 30 percig víz- 55 fürdőn tartjuk, majd az oldószert és a diamin feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterben vagy vízzel nem keveredő oldószerben feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, nátriuimszulfáttal megszárítjuk és vízfürdőn be- 60 pároljuk. A maradékot 0,1 m-m nyomáson, 100—170 C°-os fürdőhőmérsékleten desztilláljuk, amikoris színtelen olaj alakjában 1-fenil-2-a-minoalkilizoindolint kapunk, mely állás közben kristályosodik vagy sóivá alakítható át. 65 Ily .módon a következő vegyületek állíthatók elő: 2-! ('2'--aminoetil)-l-feniilizoindolin, 53 C J -on olvadó fehér prizmák; 2-(;2-aminoetil)-l-fenilizoindolindihidroklorid, 215—220 C°-on bomlás közben olvadó fehér tűk; 2-(2-aminoetil)-l-í(p-klórféni:l)-izoindoIin, színlelen olaj, forráspont 0,1 Hgmm, 125 C° fürdőhőmérsékleten ; 2-i(2-aminoeül)-l-i (p-klór-fenil)-izoindolin-monohidroklorid, 218—221 C°-on olvadó fehér tűk. 2. l'O.fi g 2, -ihidroximeti'l-4'-metoxi-íbenzihidrol 3:5 ml tionilkioriddal képezett oldatát 40 percen át visszafolyatás mellett forraljuk és 1 őrán át 26 C°-on állni hagyjuk. A tionilklorid feleslegét vákuumban lehajtjuk, a maradékot benzolban oldjuk és 30 ml etiléndiaminihoz adjuk. A hőmérséklet 35 C°-ig emelkedik, majd az elegyet 25 C°-ra hűtjük, ezen a hőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk és végül vákuumban betöményítjük. A maradékot éterben oldjuk, vízzel mossuk és híg sósavval extraháljuk. A vizes fázist meglúgositju'k. éterrel extraháljuk és 0,25 Hgmm nyomáson 150—155 C°-os fürdő/hőmérsékleten ledesztilláljuk, mikoris sárga olajat kapunk. A terméket metanolban oldjuk és .maleinsav metanolcs oldatát adjuk hozzá. Éter hozzáadásakor a 2,: -(2-aminoetil)-l-{p-metoxifenil)-iz;oindolin-maieát kiválik, mely metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 164—165 C°-on olvadó (bomlás) fehér tűket képez. 3. A fentiekben ismertetett módon a 2-(2--ammoetil}-l-!(p-hidroxifeml)-izoindolm-dihidrobromidot állítjuk elő, mely metanol/éterből történő átkristályosítás után 267—2172 C°-on olvadó (bomlás) fehér prizmákat képez. 2"(2-aminoetil)-l-i(p-hidroxifenil)-izoindolin-dihidroibromid és vizes ammónia reakciójával 2-i(2-aminoetil)-l-(p-hidroxifenil)-izoindolint kapunk, mely metilénklorid/petroléterből történő átkristályosítás után 178'—182 C°-on olvadó (bomlás) fehér prizmákat képez. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű izoindolin-származékok (mely képletben az Ai-gyűrű ihelyettesítetlen vagy halogénatommal helyettesített; az A? -gyűrű ihelyettesítetlen vagy halogénatommal, hidroxi- vagy kis szénatomszámú alkoxi^csoporttal helyettesített ; R jelentése hidrogénatom; B jelentése egyenes- vagy elágazólámcú, a láncban 2—12 szénatomot tartalmazó alkilén-osoport, vagy oly alkilén-csoport, amelyben valamennyi szénatom vagy azok egy része 3—7 szénatomot tartalmazó karfoociklikus gyűrű formájában van jelen)
