155196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású izokinolin származékok előállítására

155196 8 A vegyületek hatásának másik összehasonlítását a (II) táblázat tartalmazza, melyben a teljes neuromuszkuláris bénuláshoz szükséges adatokat tüntettük fel. 5 A táblázat a vegyületek néhány autonom hatását is megmutatja. A bradycardia megszüntetése és a vagus-ingerlésre bekövetkező vérnyomásesés a paraszimpatikus rendszerre gyakorolt hatás mértékét mutatja. A szimpatikus depressziót nyúlon és majmon a nyaki-verőér elzárására bekövetkező vérnyomásfokozódás alapján, macskákon pedig a szimpatikus izgatásra bekövetkező meimlbrana nictitans összehúzódás alapján állapítottuk meg. A vizsgált fajokon a 252064 számú vegyület olyan mennyisége, mely teljes neuromuszkuláris bénulást okozott, csekély hatást gyakorolt a vérnyomásra és a pregaglionus szimpatikus idegizgatás által kiváltott reakcióra, rövid idő- 20 tartalmú vagolytieus hatás is felléphet. Azonos 10 15 körülmények között a 403C65 számú vegyület, mely ugyanolyan mértékű bénulást okozott, nem gyakorolt hatást sem a vérnyomásra, sem a preganglionos szimpatikus ideg izgatása által kiváltott reakcióra; rövid ideig tartó vagolytieus hatás következett be. Gallamin ugyanolyan mértékű bénulást okozó adagja sokkal erősebb vagolytieus hatást váltott ki, mint a 2i52ÖM számú vegyület és valószínűleg erősebbet, mint a 403065 számú vegyület nyúlon és macskán. A 403C65 számú vegyületet az edrofónium sokkal hatékonyabban és következetesebben antagonizálja, mint a 2S2C64 számú vegyület. A d-tubokurarin különösen macskákon és majmokon blokkolta a vagus és szimpatikus idegizgatásra fellépő reakciókat, és macskán jelentős vérnyomásesést okozott. A II. táblázat a patkányokon, macskákon és majmokon teljes neuromuszkuláris bénulást okozó intravénás adagok autonom hatásainak összehasonlítását tartalmazza. II. táblázat Dózis mg/kg Bénulás Állatfaj intraátlag átlagos Vagus SzimpaVérnyomás Vegyület és vizsgálatok vénásán időtartam oldódási idő blokk tikus csökkenés száma (középérték) perc perc blokk d-tübokurarin nyúl (3) 0,37 16 41 60 100 100 macska (1) 0,25 40 — 0 0 33 majom (1) 0,125 23 45 0 10 80 gallamin nyúl (3) 1,3 22 36 40 100 100 macska (1) 2,5 30 — 0 80 80 majom (2) 1,4 27 47 20 70 103 252064 nyúl (17) 0,22 6,5 8 80 100 106 macska ,(4) 0,72 9,5 14 54 78 78 majom (8) 1,0 13 13 64 50 84 403C65 nyúl (4) 0,13 2,5 9,5 86 100 108 macska (1) 0,65 9 10 15 100 100 majom (3) 0,40 6,4 16 15 100 106 A (III) táblázat néhány (I) általános képletű vegyület kurareaktiivitását hasonlítja össze szerkezetileg hasonló ismert vegyületekkel, és világosan mutatja, hogy geminális dialkilcsoportok jelenléte a 3,3- vagy 4,4Jhelyzetben lényegesen fokozza a kurare hatást. A kísérletéket 50 Táblázat. Néhány (I) általános képletű vegyület — ahol n = 8 X és Y kettőskötést jelent — kurare hatása olyan kisebb szénatomos homológokkal ugyanolyan körülmények között végeztük, mint 55 összehasonlítva, amelyeknek nincs geminális az I. és II. táblázatban felsoroltakat. dialkilcsoportja. Vegyület Rí R2 R* R5 R6 Adag mg/kg i. v. % Bénulás 634C64 6^(OCH8

) H H H H CH3 2;5 75 252C64 6—(OCH3) CH3 CH3 H H CH3 0,15 0,22 84 100 4